4-溴苯甲酸乙酯是一种卤代苯甲酸酯，可由对溴苯甲酸在缩合剂或者酸性催化剂作用下和乙醇通过酯化反应制备得到。4-溴苯甲酸乙酯在化学合成领域中主要用作医药化学中间体，有研究报道它可借助酯基单元和溴原子的高化学反应活性应用于药物分子多靶点叶酸拮抗剂-培美曲唑的合成。
合成方法
图1 4-溴苯甲酸乙酯的合成方法
在室温下，向搅拌的羧酸（1.0当量）乙醇溶液（2 mol/L）中滴加亚硫酰氯（2.0当量），然后回流反应2小时。将混合物冷却至室温，真空除去所有挥发物。最后通过硅胶快速色谱法纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1）即可得到4-溴苯甲酸乙酯。[1]
医药应用
培美曲唑的合成
4-溴苯甲酸乙酯与3-丁炔-1-醇经钯(0)催化偶联、氧化、溴代后，再与2,4-二氨基吡啶环合，生成4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(4)。4-溴苯甲酸乙酯作为关键起始原料，其后续构建的中间体4经皂化、酸化后，与L-谷氨酸二乙酯部分缩合，得到N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯(2)。该中间体2与对甲苯磺酸成盐，再经皂化、酸化，制得培美曲唑(1)。最后，培美曲唑经中和、冷冻干燥，转化为临床应用的培美曲唑二钠盐。该方法成功改进了培美曲唑的合成工艺，终产物结构经1H-NMR和MS确证，总收率达39.2%，优于文献报道的36.8%。[2]
制备具有抗肥胖活性的联苯酰胺
以制备具有抗肥胖活性的联苯酰胺为目标，研究人员设计了如下合成路线：首先，以6-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢-1-萘酮为原料，经胺甲基化、还原、碱性水解制得6-氨基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-1,2,3,4-四氢萘。同时，4-溴苯甲酸乙酯作为关键原料之一，与4-氟苯硼酸在Pd/C催化下发生偶联反应并进一步酰化，生成4-(4'-氟苯基)苯甲酰氯。在此步骤中，4-溴苯甲酸乙酯通过钯催化偶联成功构建了联苯骨架。最后，将上述两中间体进行对接，得到目标化合物。经1H-NMR谱确证，终产物的结构正确。[3]
参考文献
[1] Yang, Zuguang; et al, Rh(III)-catalyzed C-H/C-C activation of benzoylacetonitriles and cyclization with CF3-imidoyl sulfoxonium ylides to 3-trifluoromethyl-isoquinolones, Journal of Catalysis 2023, 427, 115098.
[2] 赵冬梅,唐承卓,石涛等. 多靶点叶酸拮抗剂-培美曲唑的合成[J]. 中国药物化学杂志, 2008, 18: 445.
[3] 熊绪琼,杨彦辉,王庆河等. 具有抗肥胖活性联苯酰胺的合成[J]. 中国药学杂志, 2005, 40: 3.