目前临床用于治疗膀胱过度活动综合征(over-active bladder syndrome,OAB)的药物主要是抗胆碱能受体药物，这些药物多是非选择性的,如托特罗定(tolterodine)或选择性很低的如奥昔布宁(oxybuty-nin),它们不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体,还能阻断其他受体亚型,如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体,因此在治疗OAB的同时会产生很多不良反应。达非那新(darifenacin)是一种选择性M3受体阻滞剂(M3SRA),对M3受体的选择性比其他受体亚型高59倍,临床耐受性好,主要用于治疗OAB。
药理作用
Andersson等体外试验表明,达非那新对M3受体有很高的亲和性,对M3受体介导的平滑肌收缩的阻滞作用比对M1,M2或M4受体介导的平滑肌收缩作用强。在人膀胱平滑肌,其表观阻滞强度(apparent antagonist activity)为8.72,在乙酰胆碱和卡巴胆碱诱导的平滑肌收缩模型中为8.40~9.34,而在阿托品则分别为9.32和9.26~9.50。在大鼠、豚鼠的膀胱内压测量研究中,分别静脉注射达非那新(大鼠0.1~3.0mg・kg-1,豚鼠1~10mg・kg-1和奥昔布宁(大鼠0.1~3.0mg・kg-1,豚鼠10~60mg・kg-1),结果二者都能引起剂量依赖性排尿参数(包括排尿最大压力)下降,当降低排尿最大压力50%时,本品剂量仅为奥昔布宁的1/14。体外试验表明,达非那新对膀胱平滑肌M3受体的选择性比唾液腺选择性强。
在人体内,达非那新对通尿肌不稳定患者膀胱逼尿肌上的M3受体有很高的选择性;但在动物实验中,则只对部分动物膀胱作用的选择性比对唾液腺强。健康男性受试者,口服本品7.5或15mg,qd,7d后可引起脑电图微小的改变;对认知功能试验和心率的作用与安慰剂相似,表明达非那新对神经系统和心肌功能影响小。在一个随机、双育、对照三交叉试验中,受试者年龄为65~84岁,口服本品7.5或15mg 2种缓释制剂,qd,2周后以“记忆”扫描灵敏性、选择反应时间或词汇识别灵敏性为主要研究终点,以简单的反应时间、警惕性和精确性、“记忆”扫描速度或词汇识别速度为次要研究终点,结果表明:达非那新对老年人的认知功能无影响[1]。
参考文献
[1] 梁晓丽,胡咏川,张玉风,等. 达非那新[J]. 中国新药杂志,2006,15(20):1790-1791. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2006.20.027.