简介
多尼培南(Doripenem)为广谱碳青霉烯类抗菌药物,由日本盐野义公司研发，2005年9月首次在日本上市,商品名为Finibax。本品注射剂于2005年在日本上市,于2007年10月15日被美国FDA 批准,本品属1β-甲基碳青霉烯类,2位侧链为含氨基磺酰胺基取代的四氢吡咯环,由于侧链氨基的磺酰化使得本品具有较强的抗菌活性。多尼培南对多数革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌有良好抗菌活性。对革兰阳性(G+) 菌抗菌活性优于美罗培南,对革兰阴性(G-)菌的抗菌活性优于亚胺培南,对绝大多数β-内酰胺酶和肾脱氢肽(DHP)-1稳定。临床用于治疗复杂性腹内感染和泌尿道感染,包括肾盂肾炎。
多尼培南化学名称为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸二水合物，白色至微黄色结晶性粉末，无臭或微臭，有引湿性。
制备方法[1]
(1)在100L的反应釜中,氮气保护下加入无水甲醇搅拌边缓慢加入浓硫酸,配成硫酸甲醇溶液;加入多尼培南侧链,搅拌加热至62~65℃使反应体系回流,固体逐渐溶解完全，体系澄清，TLC监测反应(氯仿:甲醇=10:1),4~5小时反应结束;停止加热,适当降温后，45℃减压蒸除约一半溶剂;残余溶液转入装有乙酸乙酯和纯水混合溶剂的200L萃取罐中，搅拌,分层;有机层用 5%NaCl溶液洗涤三次;分出有机层,加入适量活性炭并用无水硫酸钠(约溶液量的10%,下同)干燥,搅拌0.5h,过滤;滤液转入100L反应釜中,45℃减压浓缩掉大部分有机溶剂,残余溶液直接投下一步反应;
(2)100L反应釜氮气保护,投入MAP、DMF及上步残余溶液,搅拌溶解;降温至0~5℃,开始滴加二异丙基乙胺,反应体系保持0~5℃反应过夜，TLC(氯仿:甲醇=10:1)监测反应进程;反应结束后,将反应液转入装有乙酸乙酯和纯水混合溶剂的200L萃取罐中,搅拌，分层,分出有机层;有机层用0.7%HCl溶液洗涤一次，然后用5%NaHC03溶液洗涤一次，,再用5%NaCl溶液洗涤;分出有机层,加入适量活性炭并用无水硫酸钠干燥,搅拌0.5h,过滤;滤液转入200L反应釜中,45℃减压脱干溶剂,残余物加入120L甲醇,剧烈搅拌:1~2h残余物固化,待大量固体形成,并成为粉末状后,离心收集固体,并用少量甲醇洗涤,40℃减压干燥不少于6h,得缩合物粗品;100L反应釜加入缩合物和四氢呋喃(w/v=1/3),搅拌升温至35~40℃,固体很快溶解,再加入活性炭，保温搅拌0.5h,过滤,滤液转入500L反应釜中,加入甲醇,搅拌析晶,固体析出后搅拌过滤,40℃减压干燥不少于6h,得到缩合物精制品;
(3)将缩合物、钯炭、水和乙酸乙酯小心倒入500L高压氢化釜中,盖上釜盖，上紧螺栓，并进行仔细检查;进行抽真空和氢气置换3次;加压至2Mpa,20士3℃反应3~5h,直到压力稳定为止,再继续反应1h,泄压开釜，氦气置换掉氢气后,将物料从反应釜放出,过滤钯炭，滤液转入 200L萃取釜中分液,水相加入异丙醇,用乙酸乙酯萃取两遍;将水相转移至500L的反应釜中,先滴加异丙醇(三倍水相体积),20~25℃析晶,待大量固体析出后(1h后),补滴加异丙醇(一倍水相体积),继续搅拌析晶,2h后,加冰浴降温继续析晶0.5h;过滤收集固体;经40℃减压干燥不少于8h,得多尼培南粗品;
(4)200L溶解罐中加入纯化水,加热至大约50℃,投入多尼培南粗品,搅拌至完全溶解;立刻撤去加热,加入活性炭搅拌15~30min,过滤,滤液再经除菌过滤,转入无菌生产区50L结晶釜中，20~25℃搅拌0.5h,有固体析出;降温至0~5℃,搅拌1~2h,缓慢滴入异丙醇(经除菌过滤),约1h滴完;滴毕,继续降温至-5~0℃左右,继续搅拌析晶3~4h;过滤收集固体，经35℃减压干燥不少于5h,得多尼培南纯品。
参考文献
[1] 海南中化联合制药工业股份有限公司. 一种多尼培南的制备方法:CN201510612028.5[P]. 2016-01-20.