银杏酸(C17:1)的水杨酸母核6位连有17碳单不饱和脂肪链，别名：银杏酸II、白果酸，类白色至浅黄色结晶粉末，易溶于乙醚、乙醇、正己烷、甲醇、石油醚，微溶于丙酮，几乎不溶于水。银杏酸(C17:1)主要从银杏叶中提取得到，也可以通过以水杨酸为起始原料的化学合成得到，具有较高的活性和较强的毒性。
毒性研究
李力等人研究了银杏酸(C17:1)及其Ⅰ相代谢对原代肝细胞、HepG2毒性的影响,以及P-gp对MDCK细胞毒性的影响。方法(1)应用大鼠肝微粒体体外孵育的方法,选用特异性的酶化学抑制剂,α-萘黄酮(CYP1A1/2),磺胺苯吡唑(CYP2C6),奎宁(CYP2D1),4-甲基-吡唑(CYP2E1)和酮康唑(CYP3A2),进行CYP酶代谢抑制研究,确定参与银杏酸(C17:1)的代谢的CYP亚型。(2)采用MTr法分别测定银杏酸(C17:1)系列浓度5,10,20,40,50,80μM在4h,12h,24 h的HepG2细胞存活率，并测定加入25μM β-萘黄酮(诱导CYP1A2和UGT1A),10μM利福平(诱导CYP2C9,CYP3A4和UGT1A)后的细胞存活率。(3)同法测定银杏酸(C17:1)系列浓度在24h大鼠原代肝细胞的存活率,以及与25μM α-萘黄酮(抑制CYP1A1/2)10μM酮康唑(CYP3A2抑制剂)共孵育后的细胞存活率。(4)采用MTT法分别测定银杏酸(C17:1)系列浓度5,10,20,40,50,80,100μM 12h时MDCK,MDCK-MDR1,MDCK-MDR1-CYP3A4的细胞存活率。
结果(1)酮康唑和α-萘黄酮是能够显著的抑制银杏酸(C17:1)代谢；(2)银杏酸(C17:1)对HepG2细胞毒性呈时间-浓度依赖性,其IC50值为59.3±6.21μM，给予CYP诱导剂后,HepG2细胞的存活率明显降低,加入10μM利福平的IC50值为46.7±5.43μM,25μM β-萘黄酮后的IC50值为40.5±4.78μM；(3)银杏酸(C17:1)对大鼠原代肝细胞有明显的浓度依赖性,其IC50值为76.3±9.37μM,大鼠原代肝细胞在给CYP抑制剂后,与对照组相比,发现细胞存活率均有不同程度的提高；(4)MTT结果表明,银杏酸(C17:1)对不同类型的MDCK细胞均有一定的毒性,其IC50在MDCK,MDCK-MDR1,MDCK-MDR1-CYP3A4分别为37.9±7.47μM,48.9±9.61μM,31.8±5.34μM。结论：(1)在大鼠肝微粒中,CYP3A2和CYP1A1/2亚型为银杏酸(C17:1)的主要代谢酶；(2)CYP酶的化学诱导剂β-萘黄酮和利福平能够降低HepG2细胞的存活率,CYP酶的化学抑制剂α-萘黄酮和酮康唑能够增加原代肝细胞的存活率,Ⅰ相代谢酶CYP1A和3A能够介导银杏酸(C17:1)的毒性；(3)银杏酸(C17:1)对细胞MDCK-MDR1比MDCK的毒性弱,说明P-gp对银杏酸(C17:1)有一定的外捧作用,而在MDCK-MDR1-CYP3A4细胞测定的IC50值又明显减小,说明CYP3A4对银杏酸(C17:1)毒性存在着一定的介导作用[1]。
参考文献
[1] 李力,郭常川,胡海红,等. 银杏酸(17∶1)在大鼠原代肝细胞、HepG2和MDCK细胞中的毒性研究[C]//第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议论文集. 2012:50-51.