N'-硝基-L-精氨酸是一种经典的NO合成抑制剂，有文献报道它主要是通过阿片μ受体和δ受体对阿片类药物的耐受和身体依赖作用产生影响的，其对阿片类药物耐受、精神依赖及身体依赖的抑制作用及内在机制已得到系列实验证实[1-3]。阿片类药物是临床重要镇痛药，但长期应用引发的耐受与依赖问题严重限制其临床应用，一氧化氮（NO）作为重要的细胞内信使，在阿片类药物耐受和依赖形成中发挥关键作用。
N'-硝基-L-精氨酸可剂量依赖性抑制吗啡镇痛耐受的形成，5、20 mg/kg剂量下能显著延长吗啡处理大鼠的甩尾潜伏期，其作用机制与调控内源性脑啡肽系统密切相关。慢性吗啡给药会显著降低大鼠垂体、纹状体、皮层等脑区及血浆中甲硫脑啡肽（ir-MEK）、亮脑啡肽（ir-LEK）水平，而N'-硝基-L-精氨酸可有效逆转该下调效应，5 mg/kg剂量即可使上述脑啡肽水平恢复至生理盐水对照组水平，且增加剂量至20 mg/kg无进一步增效作用[1]。
在阿片类药物精神依赖方面，N'-硝基-L-精氨酸（5 mg/kg）可有效抑制吗啡、二氢埃托啡诱导的小鼠条件性位置偏爱形成，使小鼠在偏爱侧停留时间恢复至正常水平。吗啡、二氢埃托啡会使小鼠脑内NO含量显著升高，同时伴随环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）水平上升，且cGMP升高幅度更大，而N'-硝基-L-精氨酸可通过抑制脑内NO合成，下调cAMP/cGMP水平，恢复其正常比例，进而阻断精神依赖的形成[2]。
N'-硝基-L-精氨酸对大鼠吗啡身体依赖同样具有剂量相关性抑制作用，5 mg/kg剂量可显著减少纳洛酮激发的戒断症状（后立、跳跃、扭体等）发生频率，降低体重丢失比例，20 mg/kg剂量作用更显著。该作用依赖内源性强啡肽系统，N'-硝基-L-精氨酸可升高吗啡依赖大鼠脊髓、纹状体、垂体及血浆中免疫活性强啡肽A（ir-Dyn）水平，且κ阿片受体阻滞剂nor-BNI可完全拮抗N'-硝基-L-精氨酸对戒断症状的抑制效应，证实其通过调节ir-Dyn与κ受体的相互作用发挥作用[3]。
综上，N'-硝基-L-精氨酸通过抑制NO合成，分别调控内源性脑啡肽、cAMP/cGMP信号及强啡肽-κ受体通路，实现对阿片类药物镇痛耐受、精神依赖和身体依赖的多维度抑制，为临床延缓和阻断阿片类药物成瘾提供了重要的实验依据和新的研究方向。
图1 慢性N'-硝基-L-精氨酸注射对大鼠在吗啡身体依赖形成过程中各组织内ir-Dyn水平的影响
参考文献
[1] 万兴旺, 黄矛, 何雅琴, 等.Ir-MEK/ir-LEK在N-硝基-L-精氨酸抑制吗啡耐受形成中的作用[J]. 中国药理学通报, 2003, 19(1): 119-120.
[2] 万兴旺, 黄矛, 何雅琴, 等. N-硝基-L-精氨酸抗阿片类精神依赖作用[J]. 中国药学杂志, 2003, 38(1): 25-28.
[3]黄矛, 万兴旺, 何雅琴, 等. N-硝基-L-精氨酸抑制大鼠吗啡身体依赖的强啡肽机制[J]. 解放军药学学报, 2003, 19(5): 327-330.