简述
2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩又名2-溴-3-甲基-5-乙酰基噻吩，是一种分子式为C₇H₇BrOS的化合物。实验测定其熔点为63‑67℃，故常温下可以稳定存在，一般性状为棕黄色至棕色固体粉末，易溶于二氯甲烷等卤代烃[1]。
制备方法
医药中间体领域公开了一种2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩的制备方法，包括以下步骤：将催化剂与乙酰氯在稀释剂中预混合作为原料A；将2-溴-3-甲基噻吩与稀释剂混合，作为原料B；使用稀盐酸作为原料C；开启柱塞泵运输原料至微通道反应器，通过背压阀调节压力，通过冷媒控制反应温度，原料在设备中反应后出料即可得到淬灭反应液；将上述反应液静置分液，洗涤，浓缩以及重结晶得到最终产品2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩。该改进制备方法容易工业化生产，可为下游洛替拉纳的合成提供高品质原料[1]。
应用
洛替拉纳是一种新型异口恶唑啉类化合物，是γ-氨基丁酸(GABA)受体非竞争性拮抗剂。2023年7月，FDA批准其滴眼液上市，用于治疗成人蠕形螨睑缘炎。该药物可通过拮抗GABA受体使眼部寄生虫表现出痉挛性麻痹，导致其饥饿和死亡[2]。2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩是用于制备杀寄生虫剂‑洛替拉纳的重要中间体[1]。具体制备过程如下[3]：
（1）以对溴苯胺为原料，通过与过氧化氢和盐酸溶液反应所产生的氯气发生亲电取代反应生成4-溴-2,6-二氯苯胺，再与亚硝酸发生重氮化反应，用氯化亚铜作催化剂将氨基转化为Cl原子得到3,4,5-三氯溴苯，然后3,4,5-三氯溴苯通过与镁屑和三氟乙酸乙酯发生格氏反应，最终生成中间体2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮。
（2）以3-甲基噻吩为原料，通过取代反应，傅克酰基化反应另一中间体2-溴-3-甲基-5-乙酰基噻吩，然后通过与中间体2,2,2--三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮发生羟羟缩合反应生成1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-3-羟基-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮，其在三乙胺和醋酐的催化下，脱去一分子水生成化合物1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮。
（3）1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮通过与羟胺溶液，相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠溶液反应生成(5S)-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑，然后将其做成格氏试剂，并通入二氧化碳，形成对应的羧酸化合物外消旋-3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异恶唑-3-基]噻吩-2-羧酸，最终与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐反应即可生成洛替拉纳。
参考文献
[1]李旭峰,姜殿宝,张洪学,等.一种2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩的制备方法:CN202510460896.X[P].
[2]杨佳丽,张岩,陈月,等.蠕形螨睑缘炎治疗药物——洛替拉纳[J].临床药物治疗杂志, 2024, 22(6):14-17.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2024.06.003.
[3]方强.洛替拉纳合成工艺研究[D].武汉工程大学.