反式对异丙基环己基甲酸的合成与主要用途

概述

那格列奈（英文名：Nateglinide ），是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药。其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌，是一种新型的餐时血糖调节剂，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。反式对异丙基环己基甲酸是那格列奈的合成中间体，又称反式-4-异丙基环己基甲酸，化学式为C₁₀H₁₈O₂，分子量为170.25，常温下呈白色结晶性粉末，可溶于乙醇、氯仿和乙酸乙酯，不溶于水^[1]。

合成方法

方法一

将枯茗酸的氢化混合物利用无机碱催化异构化即可合成反式对异丙基环己基甲酸。该合成方法步骤少，操作简单，容易控制，易于进行工业化生产。该法的总产率最高可达60%^[2]。

方法二

以4-异丙基苯甲酸为原料，用骨架钌镍炭为催化剂制备4-异丙基环已甲酸，在碱性溶液中得到反式对异丙基环己基甲酸。实验讨论了催化剂寿命及种类、反应温度、压力、反应物比例对反应的影响。最佳反应条件为：温度为90℃，压力为3MPa，用氢氧化钠11g升温至150℃搅拌反应6h，反式对异丙基环己基甲酸收率为60.8%^[3]。

方法三

对于以β-蒎烯为原料合成反式对异丙基环己基甲酸的工艺，在前人研究的基础上，对其中的部分反应条件进行探索性优化，并对反应机理进行初步推测。实验表明，当摩尔比为n(NaOH):n(KMnO₄):n(β-蒎烯)=2.5:1:1，反应时间5h时，第一步诺蒎酸产率最高，为22.3%。将第二步反应中，利用对甲苯磺酰氯进行诺蒎酸的脱水重排，简化了实验步骤，提高了收率^[4]。

主要用途

作为一种新型的非磺酰脲类促胰岛素分泌的降糖新药，那格列奈单用可有效控制餐时血糖增高，降低餐后血糖高峰，与双胍类药物联合应用可发挥协同作用^[5]。在该药物的合成过程中，反式对异丙基环己基甲酸是重要中间体。具体地，以对异丙基苯甲醛为原料，经氧化，催化氢化，在高温高压碱性条件下，将顺式对异丙基环己甲酸异构化为反式对异丙基环己基甲酸，然后与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合，水解，合成那格列奈。该方法步骤简单，易于工业化生产^[6]。

参考文献

[1]曹庆华.一种反式对异丙基环己基甲酸的生产方法:CN201910633883.2[P].

[2]古练权,安林坤,马林,等.反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法:CN01107459.0[P].

[3]周勇.改性钌镍炭催化合成反式-4-异丙基环己甲酸的研究[J].化学世界, 2008, 49(3):3.DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2008.03.015.

[4]刘倩雯,王丽梅,李建发.反式-4-异丙基环己基甲酸的合成方法改进[J].天津理工大学学报, 2016, 32(1):3.DOI:CNKI:SUN:TEAR.0.2016-01-014.

[5]黄晓程,贤晓丽.新型降糖药那格列奈的药理作用和临床应用[J].中国新药与临床杂志, 2005(2):3.DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2005.02.020.

[6]安林坤,郭新东,宋晓虹,等.那格列奈的合成[J].中国新药杂志, 2006, 15(18):1564-1566.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2006.18.015.