简介
急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一组以髓系造血干祖细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻为特点的高度异质性疾病，多种基因突变是其主要的发病基础。近年来，随着二代测序技术的发展和应用，越来越多的AML相关基因突变被发现，FMS样酪氨酸激酶-3（FMS-liketyrosinekinase3，FLT3）突变是AML患者最常见的基因突变之一，与AML的高风险复发和不良预后相关，尤其是FLT3-内部串联重复（internaltandemduplications，ITD）阳性患者，其抑制剂的相关研究始终是众多学者期望改善高危AML患者的突破点。目前已有许多FLT3抑制剂得到开发并进入临床试验，相较一代FLT3抑制剂如索拉菲尼和米哚妥林，奎扎替尼（Quizartinib，AC220）作为新型的二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs），具有靶向FLT3-ITD的高度特异性和有效性，可在一定程度上改善FLT3阳性患者的预后，提高成功桥接造血干细胞移植的可能性，且毒副反应低，其强大的单药抗肿瘤活性，更是被FDA认定为复发/难治AML的一种“突破性治疗”，并得到优先获批的审查资格。目前该药临床治疗的重要障碍是耐药，对耐药机制的探讨和有效攻克耐药治疗方案的制定成为研究的热点[1]。
奎扎替尼的性状
耐药机制
临床试验中奎扎替尼治疗AML的反应持续时间仅10周左右，涉及的耐药机制复杂多样，奎扎替尼与FLT3结合减少是早期发现的耐药原因，随着研究的进展，发现在奎扎替尼治疗早期，FLT3激活的下游信号通路是被抑制的，表现为有效的抗白血病效应。然而，伴随多种信号分子再次诱使刺激性信号通路活化，抑制性信号通路仍被抑制，以及多种替代效应信号通路的活化（图2），提示白血病细胞不仅仅依靠FLT3生存，骨髓微环境是一个十分重要的条件。通过对耐药机制的阐明开发可以延长反应时间、攻克耐药的靶向药物成为当前奎扎替尼的研究热点[1]。
不良反应
QuANTUM-R研究结果显示，奎扎替尼常见的治疗相关不良反应（发生率≥20%）有贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、低钾血症、心电图QT间期延长、发热、咳嗽、呼吸困难、头痛、周围水肿、食欲下降、疲劳、恶心呕吐、腹泻等。≥3级不良反应主要为骨髓抑制，与奎扎替尼抑制c-Kit分子有关。严重而迫使试验终止的相关不良反应主要有肺炎、脓毒血症、发热性中性粒细胞减少症、白细胞增多症、颅内出血、移植物与肠道宿主病，极少数发生脏器衰竭。这些不良反应的发生与用药剂量呈正相关，大多数经密切观察、及时调整用药剂量可以得到好转。值得一提的是，QT间期延长的发生率在奎扎替尼组较化疗组显著增高，女性患者更多见，且发生率和严重程度随用药剂量的增加而上升。QuANTUM-RⅢ期试验中3级QT间期延长的发生率仅8%，且绝大多数经药物减停后可恢复正常，并无致死性室性心律失常发生。但在31例治疗相关死亡患者中有4例被认为与心脏事件相关，且在＜1%的患者中观察到尖端扭转型室速的发生，其存在的潜在致死性风险是目前阻碍奎扎替尼被批准的重要原因。故使用奎扎替尼治疗期间心电图监测是十分必要的，以便及时发现QT间期延长或严重心律失常者，及时予以调整药物剂量、纠正电解质紊乱，必要时使用抗心律失常药物干预[1]。
参考文献
[1] 马蓉艳,李莉娟,郭晓嘉,等. 奎扎替尼治疗急性髓系白血病及其耐药机制研究进展 [J]. 临床血液学杂志, 2020, 33 (05): 359-364. DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2020.05.016.