艾沙康唑中间体7，是合成广谱抗真菌药物艾沙康唑的关键手性砌块。该化合物在常温常压下为白色至浅黄色固体粉末，其物理化学性质稳定，难溶于水，但可溶于醇类、二甲基亚砜（DMSO）及甲醇等有机溶剂。在药物合成工艺中，该中间体主要作为艾沙康唑分子结构中的核心片段，用于构建药物的活性部分。
合成方法
1 (2R,3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)丁-2-醇，来源于 (2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈 在高压釜中加入(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基 -4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈（2.8 g）的乙醇溶液中，缓慢加入浓硫酸（1 g），关闭高压釜，并在溶液上方通入微量硫化氢。在密闭高压釜中加热反应混合物 5 小时后，将高压釜冷却至室温，排出过量的亚硫酸氢盐，并将粗混合物倒入二氯甲烷（100 毫升）和水（100 毫升）的混合物中。水相用二氯甲烷（100 毫升）萃取 3 次，有机相用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，加入 MTBE（50 毫升）后在减压下浓缩至约 75 毫升。随后将浆液在 0°C 下静置 5 小时， 过滤收集沉淀，晶体用MTBE洗涤，真空干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)硫代丁酰胺的硫酸氢盐。随后将该盐溶于乙醇（20 毫升），加入 2-氯-4'-氰基苯乙酮（1.8 克），并将反应混合物加热至 60-70°C 8 小时，直至反应完成。在该温度下加入水（30 ml）后，用三乙胺将溶液的 pH 值调节至约 4-5，将溶液冷却至室温并搅拌 5 小时，收集晶体，用 50% 的乙醇-水溶液洗涤，在 50°C 下真空干燥，得到化合物艾沙康唑中间体7，为白色晶体（3.5 g，收率 81%）。[1]
2 向(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈 （70.0 mg）的溶液中，室温下加入二乙基二硫代磷酸酯（232 μL，1.25 mmol，5.0当量）。将反应混合物在80°C下搅拌9小时。将所得混合物冷却至室温。向混合物中加入水和3 M NaOH水溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。向混合物中加入乙酸乙酯。用水乙酸乙酯萃取水相两次。用水洗涤合并的有机层三次。用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤合并的有机层。在减压下浓缩合并的有机层。使用硅胶柱色谱（CH₂Cl₂/MeOH = 20/1）纯化所得残留物得艾沙康唑中间体7。[2]
3 (2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈 取消旋体3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基 -4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈（2.7 g）的乙醚溶液（40 ml）中，加入（1R）-10-樟脑磺酸（2 g）的甲醇溶液（30 ml），并在回流条件下加热直至溶液完全溶解。将溶液缓慢冷却至室温，加入目标对映体盐的晶体，静置过夜。通过过滤收集固体，用少量冷丙酮洗涤并干燥，得到 (2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈-(1R)-10-樟脑磺酸盐，为白色固体。将该盐溶于二氯甲烷（20 ml）和水（约 30 ml）中，并用氢氧化钠水溶液将混合物碱化。分离出有机层，水相用二氯甲烷（50 ml）洗涤两次，然后合并。然后用水分（2×30 毫升）洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。然后将粗产物与异丙醇（20 毫升）混合，加热 10 分钟，冷却至 0°C，并搅拌约 2 小时。收集产物，用异丙醇水溶液洗涤，并在减压下干燥，得到手性纯的化合物艾沙康唑中间体7（1.05 g，收率38%，ee值99%）。[3]
参考文献
[1] Soukup, Milan Process for preparation of enantiomerically pure antifungal azoles World Intellectual Property Organization Patent Number WO2011042827 A1
[2] He, Qianwen; et al Asymmetric Catalytic Epoxidation of Terminal Enones for the Synthesis of Triazole Antifungal Agents Organic Letters (2021), 23(17), 6961-6966
[3] CarboDesign LLC Process for preparation of enantiomerically pure antifungal azoles World Intellectual Property Organization Patent Number WO2011042827 A1