(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的合成与应用研究

研究背景

近年来，各类抗生素与抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如，耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难。为此，药物化学家们在设计筛选新型抗耐药菌的研究领域投注了大量精力，尤其着重于恶唑烷酮类化合物^[1]。很多研究都表明，该类化合物是一类有效的抗革兰阳性菌化合物^[2]。其中，(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮是一种化学式为C₁₃H₁₅NO₃，分子量为233.26的恶唑烷酮类化合物，常温常压下性状为米白色固体，实验测定其熔点约为40-42℃。由该数据可知，在该物质的储存于运输过程中一定要注意避免高温与明火。

合成研究

关于(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的合成方法，文献报道的较少，目前研究更多的是其光学异构体(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮。因此，根据化合物构造的一般原理，我们可以尝试先合成(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮前体(R)‑4‑苄基‑2-恶唑烷酮，接着通过烯醇化，酰基化反应‌，将丙酰基引入至恶唑烷酮的3位碳上获得目标产物。

而中间体(R)‑4‑苄基‑2-恶唑烷酮的合成则可以通过如下方式制备：A、以保藏号为CCTCC NO：M 2017408的灰毛豆内生真菌淡紫拟青霉菌(Purpureocilliumlilacinum)TPL04作为发酵菌株，制备该菌株的发酵液；B、按体积比1:1采用萃取溶剂萃取发酵液3次，合并萃取液，减压浓缩，得浸膏；C、将浸膏上硅胶柱进行层析，以石油醚/丙酮作为洗脱剂，按体积比9:1、8:2、7:3进行梯度洗脱，收集石油醚：丙酮的体积比为7:3的梯度洗脱下来的流份；将此流份再上葡聚糖凝胶柱进行层析，以纯甲醇进行洗脱，收集并合并紫外和碘氧化均能显色的组份；将该组分进一步用高效液相色谱进行纯化，即得白色固体状化合物(R)‑4‑苄基‑2-恶唑烷酮。该制备方法与现有化学合成途径相比具有能耗小、避免使用毒性、腐蚀性试剂等优势，绿色环保^[4]。(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮在制得产物的基础上，引入丙酰基即可。

应用

得益于(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的独特结构，该物质在有机合成领域常作为研究材料，例如以其为原料进行不对称Aldol反应，羰基α位不对称烷基化反应的研究等^[5-6]。

生物化学领域，白僵内酯I是一种在Beauveria中发现的环缩酚肽，文献报道，以(R)-(-)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮和3-苄氧基丙醛为原料可以制备得到白僵内酯I中具有两个连续手性中心的脂肪酸部分^[7]。

参考文献

[1]王佳.恶唑烷酮类化合物研究进展[J].医药化工, 2006(003):000.

[2]王元桦,李卫国,韩晓彤,等.苯基恶唑烷酮类化合物合成研究[J].中国抗生素杂志, 2012, 37(8):3.DOI:10.3969/j.issn.1001-8689.2012.08.009.

[3]谢应波,张庆,张华,等.(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法:CN201310499249.7[P].

[4]丁文兵,李叶,李有志,等.一种灰毛豆内生真菌发酵制备(R)‑4‑苄基‑2‑噁唑烷酮化合物的方法:CN201710580901.6[P].

[5] Evans D A , Connell B T .Synthesis of the antifungal macrolide antibiotic (+)-roxaticin[J].Journal of the American Chemical Society, 2004, 35(5):10899-10905.DOI:10.1002/chin.200405215.

[6] Evans DA, Urpi F, Somers TC, Clark JS, Bilodeau MT. New procedure for the direct generation of titanium enolates. Diastereoselective bond constructions with representative electrophiles. Journal of the American Chemical Society. 1990, 112(22):8215-6.

[7] Tian H , Jiao X Z , Xie P ,et al.Total synthesis of acyl-CoA: Cholesterol acyltransferase inhibitor beauveriolide I[J].Chinese Journal of Organic Chemistry, 2007, 27(1):103-108.DOI:10.1007/s10600-007-0050-0.