沙丁胺醇杂质I是沙丁胺醇在合成或储存过程中可能产生的关键有机杂质，化学名为4-苄基沙丁胺醇（4-Benzyl Albuterol），结构上可视为沙丁胺醇的苯环对位被苄氧基（–OCH₂C₆H₅）取代的衍生物。主要作为沙丁胺醇原料药（如硫酸沙丁胺醇）合成中的工艺杂质或降解产物出现，常以对照品形式用于药品质量控制、HPLC方法验证及注册申报（如仿制药一致性评价）；通常为白色至类白色固体，建议 2–8 °C 避光干燥保存，在DMSO中微溶，乙醇中略溶。
合成方法
1 将反应物（26.1 g，0.073 mol，1.0 当量）悬浮于 261 mL 甲苯中，置于配有机械搅拌器的 1 L 圆底烧瓶内，并在氮气保护下进行。将混合物加热至 60 °C，并在该温度下用 1 小时 30 分钟内滴加 Red-Al（65% 甲苯溶液）（90.8 g，0.292 mol，4 当量）。静置 1 小时，取 0.5 mL 样品。用 0.5 mL 丙酮和 0.5 mL 10% 罗谢尔盐水溶液淬灭。将溶液冷却至 20 °C，并小心加入丙酮（261 mL）以淬灭过量的 Red-Al。滴加104 mL 10%酒石酸钾钠水溶液。搅拌混合物10分钟，然后分离两相。在 40 °C 真空下浓缩有机层，并将湿的黄色固体（约 40 g；HPLC 峰面积 97.5%）分散于 78 mL 乙酸乙酯中。室温下搅拌 30 分钟，过滤悬浮液。用26 mL乙酸乙酯洗涤两次，并将白色粉末在40 °C通风烘箱中干燥得沙丁胺醇杂质I。[1]
2 在500 mL圆底烧瓶中，于氮气保护下将反应物（40.0 g，0.113 mol，1.0 当量）悬浮于200 mL甲醇中。在保持内部温度低于35 °C的条件下，分批加入硼氢化钠（4.28 g，0.113 mol，1.0 当量），过程持续20分钟。室温下搅拌2小时。将悬浮液冷却至5 °C，搅拌1小时。过滤悬浮液，用40 mL甲醇洗涤两次。将淡黄色粉末置于通风烘箱中，于40 °C下干燥得沙丁胺醇杂质I。
3 将AcOiPr甘油醛溶液加热至40 °C，在此温度下分批滴加叔丁胺（14.1 g，0.193 mol，1.1当量），滴加时间为30分钟。搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温。通过薄层色谱（60/40 庚烷/乙酸乙酯）监测反应。加入水（40 mL）并分离两相。在40 °C下真空浓缩有机相。将滤余物在回流条件下溶于110 mL甲醇中，并逐渐将混合物冷却至室温。将悬浮液冷却至0-5 °C，搅拌1小时后过滤。用28 mL甲醇洗涤该淡黄色粉末两次，并在40 °C下干燥得沙丁胺醇杂质I。
参考文献
[1] Vanoost, Agathe; et al A chromatography-free synthesis of racemic salbutamol hemisulfate Tetrahedron Letters (2020), 61(28), 152126