介绍
DM1-SMCC是目前应用最广泛的抗体药物偶联物（ADC）连接子-药物复合物之一，由微管抑制剂美坦辛衍生物DM1与不可裂解连接子SMCC（琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸）组成。DM1作为美坦辛的半合成衍生物，细胞毒性是传统化疗药物的100-1000倍；SMCC作为不可裂解连接子，在血液循环中高度稳定，仅在肿瘤细胞内溶酶体中被蛋白酶降解后释放活性药物，有效避免了脱靶毒性。DM1-SMCC被用于构建靶向肿瘤特异性HER2表位的新型ADCmAb104-DM1，展现出对曲妥珠单抗耐药肿瘤的治疗潜力。
图一 DM1-SMCC
化学结构
DM1-SMCC由DM1和SMCC构成，细胞毒性药物DM1为美坦辛的衍生物，通过在美坦辛的C3位引入巯基基团，实现与连接子的共价结合。其分子量为737.3Da，脂溶性适中，能够穿透细胞膜发挥作用。连接子SMCC是一种异双功能交联剂，一端为琥珀酰亚胺酯（NHS酯），可与抗体赖氨酸残基的氨基反应；另一端为马来酰亚胺基团，可与DM1的巯基反应形成稳定的硫醚键。在ADC构建过程中，SMCC先与单克隆抗体的赖氨酸残基偶联，再与DM1连接，最终形成药物-抗体比（DAR）为3-4的均一ADC分子。研究显示，mAb104-DM1的DAR值为3.4-3.7，与已上市的T-DM1（DAR3-3.6）高度一致，保证了药物的活性与稳定性。
作用机制
DM1-SMCCADC的抗肿瘤作用分为四个步骤：
靶向结合：抗体部分特异性识别肿瘤细胞表面的靶抗原（如HER2），形成抗原-抗体复合物。
内化降解：复合物通过网格蛋白介导的内吞作用进入肿瘤细胞，转运至溶酶体。
药物释放：溶酶体中的蛋白酶降解抗体骨架，释放出活性代谢物赖氨酸-SMCC-DM1。
细胞杀伤：活性代谢物结合微管蛋白，抑制微管聚合，阻断细胞有丝分裂，使细胞周期停滞在G2/M期，最终诱导细胞凋亡。
由于SMCC是不可裂解连接子，DM1-SMCCADC几乎不产生旁观者效应，对周围正常组织的毒性较低，特别适用于靶抗原高表达且均一的肿瘤类型。
临床前研究
T-DM1是首个获批的DM1-SMCCADC，由曲妥珠单抗与DM1-SMCC偶联而成。临床前研究显示，T-DM1对HER2过表达的乳腺癌、胃癌细胞具有强效杀伤作用，IC₅₀值低至nM级别。在体内异种移植模型中，T-DM1能够显著抑制肿瘤生长，且疗效优于曲妥珠单抗单药或化疗药物。最新研究开发了靶向肿瘤特异性HER2表位的mAb104-DM1，该抗体不结合正常组织中的HER2，具有更高的肿瘤特异性。
体外活性：mAb104-DM1对HER2过表达的NCI-N87胃癌、BT-474乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性，与T-DM1活性相当。
体内疗效：在NCI-N87胃癌异种移植模型中，mAb104-DM10.5mg/kg剂量即显示出显著的肿瘤生长抑制作用，疗效与3mg/kg的mAb104-MMAE相当。
耐药性突破：在曲妥珠单抗耐药的HCC1954乳腺癌模型中，mAb104-DM1能够显著抑制肿瘤生长，疗效优于曲妥珠单抗单药。
图二 mAb104-ADC的抗肿瘤活性
安全性
在小鼠剂量爬坡实验中，mAb104-DM1在3mg/kg剂量下耐受性良好，未观察到明显的体重下降或器官毒性。这得益于mAb104的肿瘤特异性，进一步降低了DM1-SMCCADC的脱靶毒性。
应用
T-DM1于2013年获FDA批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，是首个获批的DM1-SMCCADC。临床研究显示，T-DM1显著延长了HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，且不良反应发生率低于传统化疗。目前，T-DM1已成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案，并拓展至新辅助治疗后的辅助治疗。除T-DM1外，多款DM1-SMCCADC处于临床研究阶段，适应症涵盖非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种实体瘤。例如，靶向TROP2的DM1-SMCCADC在晚期实体瘤中显示出初步疗效[1]。
参考文献
[1] PARAKH S, HUYNH N, OSELLAME L D, et al. Characterisation of mAb104 Antibody–Drug Conjugates Targeting a Tumour-Selective HER2 Epitope[J]. Cancers, 2025, 17(18): 2995. DOI:10.3390/cancers17182995.