5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸是一种含乙酰基和羧酸双官能团的1H-吡唑衍生物，白色至淡黄色结晶粉末，可溶于DMSO、DMF，微溶于甲醇和水，不溶于非极性溶剂。吡唑环上同时含 3-位羧酸 和 5-位乙酰基，可作为双功能合成子，尤其用于构建酰胺键（如在EDCI/HOBt活化下与胺缩合）。主要用作医药中间体，例如在达洛鲁胺等抗前列腺癌药物的合成路径中；也用于杂环导向的有机合成与配体设计。
合成方法
1 将乙基 5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯（116.4 mmol，HPLC 纯度 82.8%）溶解于含 NaOH（174.6 mmol，1.5 当量）的水（210 mL）和甲醇溶液中。在室温下搅拌反应混合物 2 小时。将所得溶液冷却至5°C。向反应混合物中滴加37%（w/w）盐酸（14 mL，约175 mmol）。在室温下继续搅拌反应混合物30分钟。过滤所得悬浮液。将混合物在室温下风干，随后在50°C真空条件下干燥过夜，得到棕色晶体（HPLC纯度98.76%）。将粗产物在50°C的2-丙醇（70 mL）中搅拌2小时。将混合物冷却至5-10°C。通过过滤收集沉淀物，即5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。[1]
2 向粗吡唑三酯中加入水（35.8 mL）和浓盐酸（35.8 mL）。在90°C外部温度下反应2小时。将混合物冷却至室温。用40%（w/w）氢氧化钠水溶液（50.4 mL）小心处理混合物。保持反应混合物温度低于40°C。分离上层出现的油相并弃去。在90°C下搅拌混合物2小时。冷却至室温。在5°C下用浓盐酸（28 mL）将混合物调节至pH 1。沉淀出固体物质。在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物。用水（2×20 mL）洗涤反应混合物，得到产物5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。
3 将盐酸乙基甘氨酸（16.5 g，118.2 mmol）溶解于1:1的水-甲基氰基丙烷（MeCN）混合溶液（300 mL）中，置于装有温度计和滴液漏斗的三口圆底烧瓶内。向反应混合物中加入20%（w/w）H₂SO₄溶液（2.6 mL，5.91 mmol，0.05当量）。在室温下搅拌的同时，将 8.97 g（130.0 mmol，1.1 当量）亚硝酸钠溶于 265 mL 水-甲基氯仿（1:1）混合溶液中，并将其滴加到反应混合物中，滴加时间为 30 分钟。在室温下搅拌反应混合物 1.5 小时。将 10.17 毫升 3-丁炔-2-酮（130.0 毫摩尔，1.1 当量）溶于 180 毫升水-甲基氰化物（MeCN）1:1 混合溶液中，在 50 分钟内滴加到反应混合物中。将反应混合物加热至50°C。向反应混合物中再加入3,70 mL 3-丁炔-2-酮（47.3 mmol，0.4当量）溶于1:1水-甲苯（65 mL）的混合溶液。搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入食盐水（300 mL）。分离两相。用乙酸乙酯（3 × 250 mL）萃取混合物。用食盐水（250 mL）洗涤合并后的有机相。用硫酸镁干燥混合物。过滤混合物。将混合物蒸发浓缩，得到 5-乙酰-1H-吡唑-3-羧酸。
参考文献
[1] Szilagyi, Bence; et al Safe and Efficient Continuous-Flow Synthesis and Batchwise Hydrolysis of Ethyl 5-Acetyl-1H-pyrazole-3-carboxylate: A Key Synthon of Darolutamide Synthesis (2023), 55(6), 959-966