研究背景
贫血在慢性肾脏病人群中发病率高，而且贫血的程度随肾功能的下降逐渐加重。依那度他(enarodustat)是继罗沙司他后另一种口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂，2020年9月25日在日本获批上市，用于治疗肾性贫血。多项临床试验证实依那度他治疗肾性贫血安全，有效，不良反应轻微，其有效剂量仅为罗沙司他的1/10~1/5，且有肾脏保护及降低胆固醇的作用[1]。
物质概述
依那度他的化学式为C₁₇H₁₆N₄O₄，分子量 340.33，常温下表现为白色至类白色粉末。其治疗肾性贫血的作用机制为通过抑制HIF-PH（尤其是PHD2），稳定低氧诱导因子（HIF-α），促进内源性促红细胞生成素（EPO）生成，并改善铁吸收与利用。
合成工艺
以2,4-二氯烟酸为起始原料，经叔丁基三氯乙酰亚胺酯保护羧基，苄氧基取代反应，肼基取代反应，关环反应，三唑互变异构，碘代反应，Sonogashira反应，酯基酸解后酰胺化，再经钯炭催化还原，脱叔丁基和水解等一系列反应得到依那度他。结果与结论目标化合物依那度他及部分中间体的化学结构经(1)H-NMR和LC-MS谱确证，目标化合物纯度大于99%(HPLC法)，总收率为25.75%(以2,4-二氯烟酸计)，高于文献报道收率(22.66%)。该工艺成本较低，减少了有毒有害物质的使用，对环境污染小，更适合工业化生产[2]。
有关研究
胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是一种上皮细胞衍生的细胞因子，可通过树突状细胞激活诱导2型免疫反应，其异常调控与包括特应性皮炎在内的TSLP相关炎症性疾病有关。研究人员此前已证实缺氧诱导因子(HIF)可抑制人角质形成细胞中的TSLP表达。然而，其具体机制尚不明确。实验探究HIF脯氨酰羟化酶抑制剂依那度他(enarodustat)的抑制机制发现，依那度他选择性抑制由成纤维细胞刺激脂肽(FSL-1)诱导的TSLP表达(FSL-1是人角质形成细胞系HaCaT中的toll样受体2/6激动剂)。尽管核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白(AP)-1都有助于FSL-1诱导的TSLP诱导，但依那度他通过减少c-Jun N-末端激酶(JNK)磷酸化优先减弱AP-1信号传导。这种JNK去磷酸化需要HIF1α和HIF2α，并伴随着双特异性磷酸酶(DUSP)表达的增加，DUSP靶向JNK进行去磷酸化。总的来说，研究结果确定了一个以前未被描述的HIF-DUSP-JNK轴，该轴负调控TSLP的表达。这项研究为HIF激活如何塑造上皮细胞因子反应提供了机制上的见解，为理解特应性皮炎等TSLP相关疾病的发病机制提供了基础[3]。
参考文献
[1]李庚,白秋江,朱慧东.治疗肾性贫血新药:enarodustat[J].中国新药与临床杂志, 2022(008):041.
[2]宁新平,袁瑜,黄波,等.依那度他的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志, 2023, 33(1):5.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.01.004.
[3] Segawa R , Yagisawa M , Miyata C ,et al.Enarodustat suppresses thymic stromal lymphopoietin expression via hypoxia-inducible factor-mediated c-Jun N-terminal kinases dephosphorylation[J].PLoS ONE, 2026, 21(1).DOI:10.1371/journal.pone.0341552.