概述
立奥西瓜中间体6又名利奥西呱中间体6，化学名称为2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-(苯基偶氮)-4,6-嘧啶二胺，是一种分子式为C23H18FN9，分子量为439.45的有机化合物。从物质结构的角度分析，该化合物属于含多个氮杂环和偶氮键的复杂嘧啶衍生物，结构刚性、极性高，常温常压下表现类白色至黄色固体。
分析方法
文献提供了一种采用HPLC分离测定利奥西呱原料药有关物质(如立奥西瓜中间体6)的方法，所述方法采用十八烷基硅烷键合相或辛烷硅烷键合相作为填料的色谱柱，再用阴离子对试剂溶液作为缓冲液进行洗脱，并以紫外检测器对利奥西呱原料药中的有关物质进行检测。该发明所述分析方法具有专属性好，灵敏度高，准确度好，有较好的稳定性指示能力[1]。
应用
立奥西瓜(利奥西呱），化学名N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲胺基甲酸甲酯，是拜耳公司研发的可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激活剂，2013年10月由FDA批准上市，商品名Adempas，适应证包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压，以改善患者的运动能力并缓解病情[2]。基于1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(中间体10)的合成工作，研究人员对立奥西瓜中间体6至立奥西瓜终产物的合成过程进行了工艺条件优化。运用1H-NMR，IR，HRMS等表征手段对反应生产的中间体及终产品进行表征，采用HPLC开发了中间体以及终产品的工业定量分析方法，计算反应收率。首先，创新性的以苯胺为原料自行合成了苯偶氮基丙二腈，解决了市场上存在的供应紧缺的问题，该化合物可以作为合成立奥西瓜中间体6的重要原料，随后通过单因素实验对关嘧啶环反应进行了优化，在最优条件下以89.4%的收率得到目标产物；其次，在2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成过程中，结合工业生产实际，选定雷尼镍，水合肼分别作为催化剂还原剂，同时采用常压反应替代高压反应等方式对反应条件进行优化，继而通过单因素实验以80.8%的收率得到本步反应目标产物；第三，在4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯的合成工艺条件探索中确定了以氯甲酸甲酯为原料，碳酸氢钠作为缚酸剂，反应温度15℃的工艺条件，并以96.2%的收率的得到该步产物。最后，针对终产品立奥西瓜合成进行了甲基化条件的优化进行了探索，最终确定了氯甲烷为最优甲基化试剂，在此基础上通过单因素实验确定了本步反应较佳的工艺条件，并以79.6%的收率得到目标产物立奥西瓜。该研究对合成立奥西瓜中间体进行了工艺优化，研究了其在工业生产应用上的可行性，确定了最优工艺路线，最终以55.3%的总收率得到最终目标产物[3]。
参考文献
[1]文景兵,饶万兵,刘国柱.一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法:CN 201410632467[P].
[2]周海平,张云然,朱启华.利奥西呱合成路线图解[J].中国医药工业杂志, 2017, 48(1):4.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.023.
[3]郝志南.利奥西呱合成工艺的改进[D].扬州大学,2020.