白细胞介素15（IL-15）是一种关键的免疫调节细胞因子，在维持免疫系统稳态和连接先天性与适应性免疫中发挥核心作用。白细胞介素15（Interleukin-15, IL-15）是1994年被发现，属于四α-螺旋束细胞因子家族成员，由162个氨基酸组成，分子量约12.9~18 kDa。是免疫系统中关键的调控分子，在维持免疫稳态、连接固有免疫与适应性免疫中有着非常重要的作用。
白细胞介素15对NK细胞的调控作用
白细胞介素15是NK细胞最有效的激活剂。NK92细胞是1992年从大颗粒淋巴瘤患者外周血中建立的细胞系，具有广泛的溶细胞活性及安全性，也是唯一经美国FDA批准进入临床试验I/II期的NK细胞系。研究表明，白细胞介素15基因修饰的NK细胞，其杀伤相关分子的表达水平显著上升，对肝癌、白血病、宫颈癌和结肠癌的杀伤能力明显提高[1]。
研究通过构建高表达白细胞介素15的NK92（IL-15-NK92）细胞，发现内源性的白细胞介素15可显著增强NK92细胞的细胞毒活性[1]。该研究进一步发现，IL-27联合IL-15可协同促进NK92细胞对多种肿瘤的杀伤作用[1]。其机制在于IL-27通过上调IL-15激活的NK92细胞中JAK-STAT通路相关蛋白STAT1、STAT3、STAT5的磷酸化水平，同时促进活化性受体NKG2D、NKp30、NKp46的表达以及穿孔素的分泌[1]。不过，IL-15虽然能促进NK细胞的杀伤功能，但其联合IL-27时会抑制NK92细胞的增殖能力[1]，这一现象提示白细胞介素15及其协同因子在发挥抗肿瘤效应时可能存在功能与增殖之间的权衡。
白细胞介素15对CIK细胞的增效作用
细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞是一类具有自然杀伤T细胞表型特性的免疫效应细胞，在增殖速度和抗瘤活性方面具有显著优势。白细胞介素15已被证实可显著增强CIK细胞的体外细胞毒性[2]。
利用慢病毒载体将白细胞介素15基因转染人CIK细胞，成功构建了IL-15-CIK细胞[2]。研究发现，随着效靶比的增加，IL-15转染的CIK细胞对HT-29结肠癌细胞的杀伤活性逐渐增强。与此同时，IL-15转染后，CIK细胞上清液中IL-15、IFN-γ和TNF-α的含量均显著升高[2]。IL-15基因修饰的CIK细胞在与HT-29细胞共培养后，三种细胞因子的含量较作用前均明显增加，而普通CIK细胞仅IFN-γ含量显著升高[2]。这充分说明白细胞介素15不仅可以直接增强CIK细胞的杀伤能力，还能通过促进其他效应细胞因子的分泌来放大抗肿瘤免疫应答。此外，IL-15与IL-2功能相似，却具有独特的优势，可抑制活化诱导的细胞死亡，减少细胞凋亡并增加T细胞的持久性，且毒性较小[2]。
白细胞介素15抑制肿瘤转移的新机制
白细胞介素15的抗肿瘤作用不仅体现在直接增强免疫效应细胞的杀伤功能，还涉及其对肿瘤细胞自身生物学行为的调控。通过生物信息学分析GEO数据库中结直肠癌淋巴结转移的转录组测序数据，发现IL-15在伴有淋巴结转移的样本中表达显著下调[3]。进一步的蛋白互作网络分析显示，白细胞介素15在10个核心基因中位列首位，并与Rac1及Rac3具有显著的相互作用[3]。
该研究的体外实验证实，沉默白细胞介素15可导致结直肠癌SW620和LoVo细胞中Rac1蛋白表达上调，同时E-Cadherin显著下调，而N-Cadherin、Slug和Vimentin等促EMT蛋白则显著上调[3]。细胞划痕实验和Transwell实验进一步表明，IL-15的沉默显著增强了结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力[3]。这些发现提示IL-15是结直肠癌转移的抑制因子，其机制可能与通过调控Rac1表达进而抑制上皮间质转化（EMT）进程有关[3]。这一发现表明白细胞介素15不仅能通过激活免疫细胞杀伤肿瘤，还能抑制肿瘤细胞的转移潜能。
参考文献
[1] 蒋亚楠, 孙雨飞, 王坤, 付强. IL-27联合IL-15通过磷酸化STATs途径调控NK92细胞的抗肿瘤作用[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021, 28(3): 261-268.
[2] 王柏涛, 梁宇堃, 王丙萍, 等. IL-15转染人CIK细胞对HT-29的杀瘤效果探究[J]. 生物医学工程与临床, 2023,27(5):650-655.
[3] 刘璞, 王天楹, 林乐勋, 周少飞. IL15通过Rac1发挥抑制结直肠癌EMT的生物信息学分析及分子机制研究[J]. 哈尔滨医科大学学报, 2021, 55(6): 579-586.