技术背景
4-溴-3-氟苯甲酸，其英文名为4-Bromo-3-fluorobenzoic acid，CAS号为153556-42-4，外观性状为白色结晶物质。4-溴-3-氟苯甲酸是一种重要的化工原料，可用于制备多种药物（例如抗癌药物苯扎米特），具有较为广泛的应用。
4-溴-3-氟苯甲酸的合成方法
4-溴-3-氟苯甲酸的合成方法已有较多报道。吉林凯莱英医药化学有限公司在其发明专利《取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法》中公开了一种以3-氟-4-溴苯乙酮为原料进行4-溴-3-氟苯甲酸的合成[1]。其合成4-溴-3-氟苯甲酸的方法为：3-氟-4-溴苯乙酮25g（115.2mmol，1.0eq），Cu(NO3)2·4H20 5.6g（23.0mmol，0.2eq），乙腈250mL（10V），将反应盘管外浴温度升至180°C，用氧气调节盘管压力2.5MPa，进而开始打料，体系停留时间1.5小时，氧气3-5eq。将体系直接泵入375mL纯化水中，用NaOH固体将体系pH调至12-14，用125mL的MTBE萃取水相两次，水相再用浓HCl调pH至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品18.3g，收率73%。 Pfizer Products Inc.Groton, Connecticut 06340 (US)在其发明专利《Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents》中采用另一种方法也合成出了4-溴-3-氟苯甲酸，进而进行下一步化合物的制备工作[2]。在其专利中，采用合成4-溴-3-氟苯甲酸的方法为：将4-溴-3-氟甲苯（15.0g，79.35mmol）和氢氧化钠（3.3g，82.53mmol）在吡啶（80mL）和水（160mL）中的混合物搅拌回流。在30分钟内向混合物中加入高锰酸钾（52.7g，333.28mmol）。将所得悬浮液加热回流3小时。将混合物通过硅藻土过滤。用热水洗涤硅藻土，然后用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸将冷却的水层酸化至pH值为1。然后用乙酸乙酯萃取。将提取物干燥（MgSO4）并浓缩，得到15.0g（86.3%）白色晶体状化合物4-溴-3-氟苯甲酸。
参考文献
[1] 吉林凯莱英医药化学有限公司. 取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法. CN110218150A[P]; 2019.09.10.
[2] Pfizer Products Inc.Groton, Connecticut 06340 (US). Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents. EP1104760A1[P]; 2001.06.06.