背景技术
嘧啶衍生物是一类重要的含氨杂环化合物,其种类很多,根据嘧啶环上所连取代基的种类与方式不同,可以分为6类:单取代嘧啶、二取代嘧啶、三取代嘧啶、四取代嘧啶、噻唑并嘧啶、吡啶并嘧啶。其在自然界和生物体内广泛存在,常被用作农药、兽药、医药合成的中间体。1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是2,4,5位三取代嘧啶的一种,常被用于医药合成中间体,所以研究此类氮杂环化合物的合成有较大应用价值。
阿伐那非是于2012年4月27日由美国FDA 批准在美国上市的一种新药,1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的合成是阿伐那非合成路线中的关键步骤之一。Cho等以S-甲基异硫脲半硫酸盐和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为原料、乙醇钠为强碱、乙醇作溶剂、过夜反应,合成了1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯，产率81%。该法以乙醇钠为强碱,价格比较贵,用于工业化生产成本较高,且反应时间较长。张彦等以甲基异硫脲和甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料,合成了1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯，产率报道仅为52.9%。Bredereck等以N,N',N"-三甲酰基甲烷与丙二酸二乙酯为原料,对甲苯磺酸催化、合成4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯,该路线中原料N,N',N"-三甲酰基甲烷价格比较昂贵，不适合工业化生产。本文以S-甲基异硫脲半硫酸盐和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为主要原料,在氢氧化钠水-乙醇溶液溶液中合成了1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯,得到了一条反应条件温和、成本低、收率高的合成路线。
合成方法
在50mL圆底烧瓶中加入一定量的S-甲基异硫脲半硫酸盐,乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，无水乙醇作溶剂,将一定量的氢氧化钠溶于蒸馏水中,缓慢滴加,30min滴加完毕,在一定温度下继续搅拌,反应结束后,用稀盐酸调节pH值2~3,过滤,滤饼用冰水淋洗;滤液用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后得粗品,用乙酸乙酯重结晶,合并滤饼和晶体真空干燥48h,得1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯为白色固体。mp134~136℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.44(s,1H),4.21(q,J=7.08 Hz,2H),2.54(s,3H),1.26(t,=7.08Hz,3H)。
结果：以S-甲基异硫脲半硫酸盐与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为原料,在NaOH-H2O-EtOH体系中合成了1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯。考察了投料比、反应时间、反应温度等条件对反应的影响,发现n(C2H6N2S・1/2H2SO4):n(C10H16O5):n(NaOH)=1.2:1:1.8,室温下搅拌反应6h后,得1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯,产率为81.1%,放大试验证实了该合成路线的可行性[1]。
参考文献
[1]王海涛,王宏雁,杨亮茹,等. 2-甲硫基-4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯的工艺优化[J]. 应用化学,2015,32(4):412-415. DOI:10.11944/j.issn.1000-0518.2015.04.140294.