简介
4-羟基咔唑属于咔唑类芳香杂环化合物，外观为棕褐色粉末，分子带有活性酚羟基，反应活性良好。它是重要有机合成砌块，可在铜催化体系中和吲哚苯甲酸酯、苯酚衍生物发生偶联反应，用以制备各类芳香杂环功能衍生物。
4-羟基咔唑的性状
合成
方法一：在室温下，将氢化锂铝（2.4M的THF溶液，4.0 mL，9.6 mmol）加入到4-新戊酰氧基咔唑（860 mg）的THF（32 mL）溶液中。在室温下搅拌混合物15分钟。将混合物冷却至0°C。向混合物中加入水和乙酸乙酯。将各层分开。用乙醚提取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂。通过柱色谱法（硅胶；戊烷/乙酸乙酯5:1）纯化残余物得到标题化合物4-羟基咔唑[1]。
方法二：将四丁基氟化铵溶液（1M的THF溶液，0.27 mL，0.27 mmol）加入到9-（三异丙基甲硅烷基）-9H-咔唑-4-醇（61.4 mg）的THF（0.9 mL）溶液中。让混合物搅拌2.5小时。用饱和NH4Cl（水溶液）（10mL）处理混合物。用EtOAc（3×10 mL）提取混合物。依次用H2O（10mL）和盐水（10ml）洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥合并的有机提取物。过滤合并的有机提取物。减压浓缩合并的有机提取物。通过自动快速柱色谱法（CH2Cl2至CH2Cl2:MeOH，9:1）纯化产物得到4-羟基咔唑[2]。
用途
4-羟基咔唑是有机合成底物，用于和羟基吲哚、酮亚胺催化反应制备杂环衍生物。例如：将4-羟基咔唑、羟基吲哚（0.2 mmol）、酮亚胺（0.21 mmol，1.05 eq）、催化剂（0.002 mmol，0.01 eq）和搅拌棒放入圆底烧瓶中。用氮气吹扫烧瓶，并通过注射器加入甲苯。在室温下搅拌混合物12小时。将反应混合物倒入色谱柱中，使用己烷：EtOAc作为洗脱剂，得到产物[3]。
此外，4-羟基咔唑可作为反应底物参与铜催化杂环偶联反应，合成功能性芳香杂环衍生物。例如：将2-苯基-1H-吲哚-1-基4-（三氟甲基）苯甲酸酯（38.1 mg，0.1 mmol）、4-羟基咔唑和苯酚衍生物（0.2 mmol）溶解在CHCl3（2.0 mL，置于干燥的小瓶中）中。添加[Cu（OTf）]2.C6H6（0。005mg、0.01mL 0.001M的乙酸乙酯储备溶液）在室温下加入混合物中。当TLC判断反应完成时，用棉塞过滤反应混合物。真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法（SiO2，EtOAc:Hex=1:15）纯化残留物[4]。
参考文献
[1] Bruetting, Christian; et al. Synthesis of Glycoborine, Glybomine A and B, the Phytoalexin Carbalexin A and the β-Adrenoreceptor Antagonists Carazolol and Carvedilol. Chemistry - A European Journal (2016), 22(47), 16897-16911.
[2] Pocock, Ian A.; et al. Direct formation of 4,5-disubstituted carbazoles via regioselective dilithiation. Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2021), 57(59), 7252-7255.
[3] Montesinos-Magraner, Marc; et al. Organocatalytic Enantioselective Friedel-Crafts Aminoalkylation of Indoles in the Carbocyclic Ring. ACS Catalysis (2016), 6(4), 2689-2693.
[4] Nguyen, Nguyen H.; et al. Ortho-selective C-H arylation of phenols with N-carboxyindoles under Bronsted acid- or Cu(I)-catalysis. Chemical Science (2022), 13(4), 1169-1176.