背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazanfumarate，TAK‑438)，是第二个可逆的质子泵抑制剂，能够在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制钾离子(K+)对H+‑K+‑ATP酶的结合作用，提前终止胃酸的分泌。富马酸沃诺拉赞(富马酸伏诺拉生)是适应症包括消化性食管炎、螺杆菌感染、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡、胃食管反流病、消化性溃疡等。5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈是一种重要的有机合成中间体，可以合成的化合物有5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐(富马酸沃诺拉赞)等高附加值药物，其能填补目前消化系统治疗市场未能满足的重要需求。关于5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈，目前文献报道的合成制备方法不多，且步骤繁多，对三废等也不友好。
专利CN112194607A公开了一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈的制备方法，步骤如下：(1)用四氢呋喃溶解2‑氟苯乙酮，加入四丁基三溴化铵溴化，浓缩后用乙酸乙酯溶解，水洗后用于下步；(2)用上步的产物加入丙二腈，碳酸钠粉末搅拌，再用水洗涤，浓缩后用 50％异丙醇溶液重结晶；(3)用上步的产物溶于乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯‑氯化氢80℃搅拌，浓缩，再用异丙醇打浆；(4)将(3)的产物溶于乙醇转移至氢化釜中，加入二异丙基乙胺， 钯碳氢气氛围下搅拌，过滤，浓缩加水析晶，再用30％乙醇重结晶。该专利在步骤(1)和步骤(2)中分别采用四氢呋喃和乙酸乙酯作溶剂，其存在的弊端为：该方法制备工艺两步使用不同的溶剂，中间添加了浓缩、水洗、重结晶等后处理步骤，工艺繁琐，效率不高，不利于大规模的放大生产。
专利CN106432191A公开了一种5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈的制备方法，步骤如下：(1)乙酸乙酯溶解2‑氟苯乙酮，加入溴素溴化，反应结束后用亚硫酸钠溶液淬灭，水洗后再用碳酸氢钠溶液洗，加入丙二腈溶解后滴加三乙胺，反应完毕后加水淬灭，再加入浓盐酸调节pH，有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩用于下步；(2)用(1)产物溶于乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯‑氯化氢75℃搅拌，浓缩，再用60％乙腈热打浆，降温后过滤；(3)将(2)的产物溶于乙醇转移至氢化釜中，加入三乙胺，钯碳氢气氛围下搅拌，过滤，浓缩加水析晶。该专利在步骤(3)中用了昂贵的乙酸乙酯‑氯化氢，不经济环保，也不利于大规模的放大生产。
鉴于此，急需一种工艺简单、经济环保，产物纯度高且收率高的制备方法。本申请提供一种以2‑氟苯乙酮为原料，制备5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈的“一锅法”工艺方法，反应相对温和，工艺简单方便，大幅提高工作效率，适合工业化生产。
制备方法[1]
(1)2‑溴‑2’‑氟苯乙酮(III)的合成：向2L四口烧瓶中加入100g的2‑氟苯乙酮和400mL乙酸乙酯搅拌溶解，升温至25℃溶解，滴加溶有127.2g溴素的400mL的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后25℃保温2h，HPLC检测2‑ 氟苯乙酮剩余＜3％后反应结束；加入0.5L 0.5mol/L的亚硫酸钠溶液淬灭，加入15g亚磷酸二乙酯和11g三乙胺搅拌2小时，200mL纯净水洗涤两次，直接用于下步。
(2)2‑(2‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基)丙二腈(VI)的合成：向步骤(1)反应结束后的反应体系中加入49.97g丙二腈，5℃滴加三乙胺66.11g，保温反应，HPLC检测反应完全后，用水和乙酸乙酯淬灭反应，分液，有机相直接用于下步。
(3)5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈(I)的合成：向步骤(2)反应结束后的反应体系中加入100mL乙酸，80g的HZSM‑5和10g的钯碳，氢气置换3次，加氢气到0.6Mpa，60‑75℃下反应3小时，反应结束后泄压降温到20‑30℃，过滤催化剂，滤液用800mL碳酸氢钠溶液洗涤至中性，浓缩除去乙酸乙酯，剩余物加入200mL乙酸乙酯升温到70℃溶清，滴加800mL正庚烷，滴加完毕后降温至20‑30℃析晶3小时，过滤，固体干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为淡黄色粉末97.3g，纯度为99.96％，收率72.2％。
参考文献
[1] 杭州国瑞生物科技有限公司. 一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备方法:CN202310368171.9[P]. 2025-02-07.