背景技术
坎地沙坦酯(candesartan cilexitil)由日本Takeda公司研究开发,于1997年12月首次在瑞典上市,商品名为Atacand,它是坎地沙坦的前体药,在临床上用于治疗各类轻中度高血压。2-氯-3-硝基苯甲酸(CAS:3970-35-2)作为坎地沙坦酯的关键中间体,由于其合成方法困难,市场供应量不足,价格一直居高不下,所以坎地沙坦酯的商业化路线无法采用以(2-(1H-四唑-5-基)-[1,1-二联苯]-4-基)甲胺和2-氯-3-硝基苯甲酸为原料的汇聚式反应,因此提供一条高效经济且可以放大生产的2-氯-3-硝基苯甲酸合成路线,对坎地沙坦酯的新路线商业化至关重要,并且有希望大幅度降低原料药的成本。
已报道的2-氯-3-硝基苯甲酸合成路线主要有五条;文献以2-氨基-3-硝基苯甲酸为原料,经过桑德迈尔反应合成2-氯-3-硝基苯甲酸,但是重氮化反应会产生大量含铜离子强酸性废水,并且2-氨基-3-硝基苯甲酸获得困难，需要以邻硝基苯胺的靛红合成方法两步反应制备,每步均产生大量废水;文献采用2-氯-3-硝基甲苯通过高锰酸钾或者浓硝酸氧化合成2-氯-3-硝基苯甲酸,但是2-氯-3-硝基甲苯获得困难;文献采用邻氯苯甲酸经过硝化反应制得2-氯-3-硝基苯甲酸,但是直接硝化反应的主要产物是2-氯-5-硝基苯甲酸异构体,产品需要反复重结晶才能纯化,整体收率非常低。文献采用7-硝基-1-汞杂-2-氧杂茚-3-酮为原料,经过氯代开环脱除汞制备2-氯-5-硝基苯甲酸,但是原料剧毒并且获得困难,同时会产生大量含汞离子废水,无法商业化生产。还有文献采用2-氯-硝基苯腈为原料经过水解反应制备2-氯-5-硝基苯甲酸,但是2-氯-硝基苯腈 价格高,供应困难。
目前关于2-氯-3-硝基苯甲酸的分析方法少。为了与环丙氟虫胺工艺生产过程的原料和杂质分离，本文采用高效液相色谱法，选择了甲醇+磷酸水混合溶液为流动相,建立了适用于2-氯-3-硝基苯甲酸样品的定量分析方法。该方法分离效果好，操作简单快速。
合成方法
在2L四口瓶中,冰水冷却,加入280mL发烟硫酸,分批加入邻氯苯腈(68.8g,0.5mol),控温15℃以下,加毕后,15℃搅拌2h,TLC(DCM :EA=1:10,Rf=0.50)中控至原料反应完毕,再以冰水浴冷却,缓慢滴入发烟硝酸(48.2g,0.75 mol),控温20℃以下,加毕后室温搅拌12h,TLC(DCM:EA=1:10,Rf=0.35)中控至磺化中间体反应完毕,再以冰水冷却,向反应体系缓慢滴加500mL水,滴毕后,回流48h以上,冷却至室温析出淡黄色固体，抽滤,粗品加入600mL乙醇水溶液(乙醇:水=1:2)升温回流重结,冷却至室温析,过滤,真空干燥得类白色粉末2-氯-3-硝基苯甲酸83.6g,m.p.184~185°C(文献值m.p.183~185°C),收率83.0%,HPLC含量:98.3%。1HNMR(d6-DMSO)δ:8.19~8.22(m,1H),8.03~8.07(m,1H),7.67~7.73(m,1H);13CNMR(d6-DMSO)δ:165.8,145.5,136.8,133.5,131.7,130.5 ,127.6;Ms m/z:201[1]。
测定步骤
1、标样溶液的配制
称取0.05g(精确至0.0001g)2-氯-3-硝基苯甲酸标样置于100mL容量瓶中，加入甲醇溶解，放入超声波清洗仪中超声3min,待溶液冷却至室温后用甲醇定容，摇匀。
2、试样溶液的配制
称取含0.05g(精确至0.0001g)2-氯-3-硝基苯甲酸试样置于100mL容量瓶中，加入甲醇溶解，放入超声波清洗仪中超声3min,待溶液冷却至室温后用甲醇定容，摇匀。1.2试验方法
3、色谱条件
色谱柱为岛津Shim-pack C18不锈钢柱(柱长250mm，内径4.6mm，内装5um填充物);流动相为甲醇+0.1%磷酸水溶液(45+55，体积比)，经0.22um滤膜过滤和脱气，流速为1.0mL/min;检测波长为236nm;柱温为(40+2)℃:进样体积为5uL。在该色谱操作条件下，2-氯-3-硝基苯甲酸的保留时间约为10.07min。2-氯-3-硝基苯甲酸标样和试样色谱图见图。
4、测定
按上述操作条件，待仪器基线稳定后，连续注入数针标样溶液，待相邻2针的峰面积相对变化小于1.0%时，按照2-氯-3-硝基苯甲酸的标样溶液、试样溶液、试样溶液、标样溶液的顺序进样测定[2]。
参考文献
[1] 李杨州,项李楠. 2-氯-3-硝基苯甲酸的合成研究[J]. 化学研究与应用,2025,37(7):2097-2100. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2025.07.040.
[2] 吴若,肖瑛子,黄超群,等. 2-氯-3-硝基苯甲酸的分析[J]. 世界农药,2022,44(8):48-51. DOI:10.16201/j.cnki.cn10-1660/tq.2022.08.09.