人参皂甙 Rh2是从红参中提取得到的一种二醇型低糖链皂苷单体，也是人参中主要活性成分之一，早由日本学者“北川勋”从红参中分离得到，其收率仅有0.001%（十万分之一）。人参皂甙 Rh2具有抗肿瘤、改善心肌缺血、降血糖、抗子宫内膜异位症、抗疲劳、抗过敏、抗炎、调节免疫功能、防辐射、抗哮喘及抗抑郁等多重药理活性。
图1 人参皂甙 Rh2的性状图
背景介绍
人参皂甙 Rh2是源自五加科人参属植物（如人参、西洋参）的一种稀有次级代谢产物，属于达玛烷型四环三萜皂苷。自其被发现以来，因其卓越的抗肿瘤活性而备受关注，大量研究证实人参皂甙 Rh2能通过多途径、多靶点诱导多种癌细胞凋亡，是天然产物抗肿瘤研究领域的热点分子之一。近年来，随着研究视野的不断拓宽，人参皂甙 Rh2的药理活性谱已超越抗肿瘤范畴，其在代谢性疾病，特别是高血糖症及其并发症防治中的潜力正逐渐显现。研究表明，人参皂甙 Rh2能够通过调控AMPK、SGLT2、PTPN1等多个关键靶点，干预糖代谢紊乱、胰岛素抵抗及糖尿病相关认知功能障碍等病理过程。
研究历史
人参皂甙 Rh2最早于1983年由日本学者北川勋从红参中分离得到，当时收率仅为0.001%，但如今人参皂苷Rh2已实现公斤级规模化生产。1985年，小田岛肃夫等人通过体外细胞培养试验发现，人参皂甙 Rh2对小鼠肺癌细胞、大鼠肝癌细胞及B16黑色素瘤细胞的增殖具有较明显的特异性抑制作用。1992年，宋长春等人以西洋参茎叶总皂苷10g为原料，溶于20%氢氧化钠溶液后经乙酸乙酯萃取得粗品3.2g，再经低压硅胶色谱法及甲醇-水重结晶，获得人参皂苷Rh2 142mg，收率提升至1.86%。1993年，马文彬等人首次开展人参皂苷Rh2的动物体内试验，结果表明人参皂苷Rh2具有较强的抗癌活性，短期给药即可阻断S期细胞向G期移行，造成S期肿瘤细胞堆积，从而抑制S180肉瘤细胞的增殖。2000年10月，金永日等人将人参皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf等单体在常压下进行碱水解，操作简单安全，可直接制得20(S)型人参皂苷Rh2，这一方法首次实现了人参皂苷Rh2的工业化生产，满足了医学临床应用需求。2006年，首个稀有人参皂甙 Rh2单体产品（今幸人参叶总皂苷水解物胶囊）上市销售，其中人参皂甙 Rh2的含量超过16.2%。2018年，王宇石等人对人参皂甙 Rh2相互作用蛋白质的研究揭示了其在细胞内的蛋白靶点，并最终阐述了人参皂苷Rh2抗肿瘤作用的分子机制；同年，向明等人则揭示了人参皂苷Rh2的免疫调节机理。
化学结构
人参皂甙 Rh2的结构核心为达玛烷型四环三萜，在C-3位连接一个β-D-吡喃葡萄糖基，C-20位为S构型（20(S)-人参皂苷Rh2），这是其主要的生物活性构型。与其他人参皂苷原人参二醇型衍生物（如Rb1、Rg3）相比，人参皂甙 Rh2的糖基数量少，属于稀有人参皂苷，通常由原型皂苷在胃肠道或体外加工过程中脱去部分糖基转化而来。人参皂甙 Rh2肿瘤作用与诱导caspase-8和caspase-9活化、以多途径方式诱导癌细胞凋亡有关。人参皂苷Rh2不仅具有广泛的药理活性，还具有良好的安全性，吉林人参研究所高峰等人通过实验证实，人参皂苷Rh2对动物的神经系统、呼吸系统、心血管系统无明显影响。
获取方法
人参皂甙 Rh2在天然人参、西洋参等根茎中含量极微，属于稀有皂苷。人参皂甙 Rh2的主要通过两种途径获得：一是从富含人参皂苷的植物原料中直接分离纯化，但此法得率极低，成本高昂；二是通过生物转化或化学水解等方法，将含量丰富的原型皂苷（如人参皂苷Rb1、Rc、Rd等）转化为Rh2，这是目前获取Rh2的主要工业化生产方向。
生物研究
人参皂甙 Rh2在抗肿瘤、诱导细胞凋亡、抗细胞增殖及抗炎等方面均表现出显著活性。在抗肿瘤方面，人参皂甙 Rh2可在小鼠实验中以剂量依赖性方式抑制人卵巢癌细胞系的体外增殖，并在IC50剂量左右诱导癌细胞凋亡；虽然单独注射人参皂苷Rh2对肿瘤生长几乎无抑制作用，但与顺铂联用时则可明显抑制肿瘤生长。在诱导细胞凋亡方面，人参皂甙 Rh2被证明可通过诱导人肝癌细胞株SK-HEP-1线粒体释放细胞色素c并激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3，从而诱导细胞凋亡，提示其诱导的凋亡与线粒体功能障碍有关。此外，人参皂苷Rh2在HCT116和SW480大肠癌细胞中表现出比人参皂苷Rg3更强的诱导肿瘤细胞凋亡活性。在抗细胞增殖方面，人参皂甙 Rh2对MCF-7人乳腺癌细胞的生长具有浓度依赖性的抑制作用，该作用可逆，并能将细胞周期阻滞在G1期。在抗炎作用方面，人参皂甙 Rh2可在神经炎症中通过调节tgfβ1/Smad通路，有效抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子的产生。
抗胶质瘤机制
胶质细胞瘤是一种恶性程度极高的神经上皮组织肿瘤，目前已归入星形细胞瘤类别，其生长迅速、侵袭性强、预后极差。人参皂甙 Rh2作为类固醇化合物，能够抑制胶质瘤细胞的生长与侵袭，并诱导其凋亡，从而发挥抗癌作用。在分子机制层面，人参皂苷Rh2通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）/磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTor）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外调节激酶（ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，同时上调miRNA-128表达水平、抑制miRNA-21表达，从而抑制胶质瘤生长并促进细胞凋亡。此外，人参皂甙 Rh2还可能通过下调基质金属蛋白酶（MMP）家族蛋白及血管内皮生长因子（VEGF）表达水平来减弱胶质瘤细胞的侵袭性，并可能调控核因子-κB（NF-κB）信号通路及免疫微环境的表达，以抑制促肿瘤因子的过度表达。[2]
参考文献
[1] Jeong-In Oh, Kwang-Hoon Chun, Sang-Hoon Joo, You-Take Oh, Seung-Ki Lee. Caspase-3-dependent protein kinase C delta activity is required for the progression of Ginsenoside-Rh2-induced apoptosis in SK-HEP-1 cells. Cancer Letters. 2005, 230: 228-238.
[2] 杨新宇,李苗苗,潘东等.人参皂苷Rh2抗胶质瘤机制的研究进展[J].重庆医学,2021,50(3):509-514519.