4-溴-2-硝基甲苯英文：4-Bromo-2-nitrotoluene，淡黄色至橙黄色结晶，熔点：45～47℃；不溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂；有芳香硝基化合物特性。4-溴-2-硝基甲苯是重要卤代硝基芳烃中间体，通过芳环溴代反应制备，分子内溴原子与硝基可分别进行偶联、还原转化，广泛应用于医药、染料及有机功能化合物合成。
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1‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)乙酮的制备：在N2下向4-溴-2-硝基甲苯(2.0g，9.26mmol，1当量)在1，4‑二噁烷(20mL)中的溶液中添加三丁基(1‑乙氧基乙烯基)锡烷(3.84g，10.63mmol，3.59mL，1.15当量)和Pd(dppf)Cl2(338.70mg，462.89μmol，0.05当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃并用20ml 2N盐酸处理并搅拌1h。最终，用NaOH水溶液(15％)将反应混合物的pH调节至8。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.27)指示起始材料完全耗尽，并且形成两个新的斑点。向混合物中添加KF水溶液(80mL)，搅拌1h。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(从PE/EtOAc＝1/0至5/1，Rf＝0.30)纯化，以得到呈黄色固体状的1‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)乙酮(1.43g，7.66mmol，82.7％产率，96.0％纯度)[1]。
4-(3-氨基-4-甲基苯基)-吗啉的制备：向4-溴-2-硝基甲苯(225mg,1.04mmol)、吗啉(125uL,1.25mmol)和碳酸铯(474.4mg,1.46mmol)的甲苯悬液中加入二醋酸钯(31.2mg,0.139mmol)和2-(二叔丁基膦)联苯(125mg,0.403mmol),在100℃搅拌5小时。冷却后,将混合物过滤,除去不溶物。将滤液倒入水中,用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥,真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(正己烷:乙酸乙酯=5:1),得到4-(4-甲基-3-硝基苯基)-吗啉,为黄色固体[2]。
S1,控温在20℃,将156kg叔丁醇钾(1390mo1,2.5eq)加入到319.2kg无水四氢呋喃中,再加入284.4kg无水乙醇,得碱液;S2,在另一容器中,依次加入213.6kg无水四氢呋喃、189.6kg无水乙醇、120kg4-溴-2-硝基甲苯(化合物1a,555mol,1.0eq)以及243.6kg化合物2a(1667mol,3.0eq),混合均匀后得原液;S3,将步骤2中制得的原液滴加到步骤1中制得的碱液中,滴加完毕后在室温下(室温约为25°C)搅拌反应,通过HPLC监控反应,反应6h后反应完全;S4,向反应液中加入750kg 0.2mol/L的盐酸水溶液淬灭反应,静置分层,取有机相,减压浓缩,干燥,得149.1kg化合物3a,收率85.0%,纯度98.0%[3]。
参考文献
[1] 医肯纳肿瘤学公司. 4-苯基-N-(苯基)噻唑-2-胺衍生物和相关化合物作为芳基烃受体(AHR)激动剂用于治疗例如血管生成相关病症或炎性病症:CN202080096968.2[P]. 2022-11-01.
[2] 诺瓦提斯公司. 可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的2,4-二(苯氨基)嘧啶:CN201010234711.7[P]. 2010-12-22.
[3] 江西亚太科技发展有限公司. 一种Reissert吲哚合成反应中间体的合成方法:CN202211149071.9[P]. 2022-11-15.