在有机分子上引入氟原子能显著改善其物理和化学性质,推动了含氟药物的迅速发展。开发方便的合成含氟芳香杂环类化合物的方法，能够促进该类化合物在农药和医药领域的广泛应用。含吡啶杂环化合物因在生物体内具有较强的生理活性成功用于许多商品化的杀虫剂,如吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫等杀虫剂。三氟甲基烟酸是非常典型而且重要的含氟吡啶类化合物,例如2-三氟甲基烟酸可以作为钙通道抑制剂,4-三氟甲基烟酸就是合成高效杀虫剂鲰啶虫酰胺的关键中间体,5-三氟甲基烟酸衍生物具有潜在的治疗白血病的作用,6-三氟甲基烟酸同样是许多含氟药物的关键中间体。
6-三氟甲基烟酸为米白至浅棕结晶粉末；熔点193‑197 ℃；沸点259.3℃；pKa2.96；微溶于乙腈、甲醇；惰性气氛室温保存，属于吡啶环6位连强吸电子三氟甲基的氟化杂环羧酸砌块。主要用作药物、农药中间体，用于合成杂环候选药物（如逆转录酶抑制剂等）及农用化学品，也用于生命科学研究试剂制备。
合成方法[1]
1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的合成
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL,搅拌均匀后再加入五氯化磷1084g(5.2mol),在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460g(4mol),滴加完毕后于室温下搅拌反应20h;反应结束后反应体系分别用水2000mL和10%盐酸1000mL洗一次,再用饱和碳酸氢钠溶液1500mL洗涤到反应液水相为中性,再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品,粗品再用2000mL丙酮和水的混合溶剂(V丙酮:V水=3:1)重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品542.0g,收率为80.6%。
2、3-(二乙基氨基)丙烯腈的合成
在10L的三口瓶里加入氰基乙酸625g(7.35mol),水浴下滴加二乙胺736mL(9.1mol),滴加过程中控制温度不超过60℃,大约1滴加结束;滴加完毕后升温至70℃,再滴加原甲酸三甲酯1170mL,控制温度不超过80℃,约2h滴加完全,加热回流反应,回流温度为85℃,过夜反应,真空蒸除原料,加入二氯甲烷1000mL萃取反应液三次,合并有机相,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,直至水相pH=8,再水1000mL洗涤2次,有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤,蒸除二氯甲烷,残留液减压蒸馏(-0.09MPa)取100℃以上的馏分,得3-(二乙基氨基)丙烯腈纯品860g,收率为94.3%。
3、2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈的合成
在10L的三口瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈244g(2mol)、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮370g(2.2mol) 和甲苯1800mL,加热回流反应48h,趁热加入正己烷3900mL,有大量固体析出,在0℃条件下搅拌1h,抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-已烯腈纯品341g,收率为69%。
4、6-三氟甲基烟腈的合成
在10L的三口瓶中加入2-((二乙基氨基)亚甲基)6,6,6-三氟-5-氧代-3-已烯腈250g(1mol)和DMF 1800mL搅拌均匀后迅速加入乙酸铵900g,于室温下搅拌反应过夜,TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水5000mL,用甲苯1000mL萃取反应液三次,合并有机相,再用水1000mL洗涤两次,饱和食盐水1000mL洗涤一次,有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤,蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈160g(m.p.38~40℃),收率为93%。
5、6-三氟甲基烟酸的合成
在三口瓶里加入水2000g,在0℃条件下缓慢滴加硫酸400g和冰醋酸200g,搅拌30min后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈200g，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃,搅拌过程中有白色固体析出,过滤后滤液用乙酸乙酯500mL萃取三次,合并有机相,水3000mL洗涤两次,有机相干燥旋蒸得到米白色固体6-三氟甲基烟酸193g(m.p.194~196℃),收率为87%。
参考文献
[1] 徐桂清,周应杰,毛龙飞,等. 6-三氟甲基烟酸的合成研究[J]. 化学研究与应用,2019,31(1):113-117. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2019.01.017.