背景技术
N-BOC-氨基环己胺羧酸，英文名:trans-4-Boc-amino cyclohexane-1-carboxylic acid，CAS：53292-89-0。N-BOC-氨基环己胺羧酸具有良好的药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。N-BOC-氨基环己胺羧酸是合成一种基质蛋白酶抑制剂来治疗肿瘤的药物中间体(WO2015/154039,2015；Bioorganic and Medicinal Chemistry,2014,22,3187-3203)。本产品市场需求量在增大，前景很好。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道不多,其中文献(US2017/348315,2017,A1)和(European Journal of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265-286)报道了主要采用4-氨基苯甲酸为原料，PtO2高温下催化氢化选择性的得到顺式比反式的4-环已基羧酸为16：49生成，然后与BoC酸酐反应，收率低的在66％。所以现在技术主要问题还是在如何有效氢化生成更多的反式-4-环已基羧酸或者如何分离顺反异构体上面。
因此有必要开发合适的合成方法,以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
制备方法[1]
在氮气保护下，向反应瓶内投入4-氧代环己烷羧酸三苯基甲酯19.3g(0.05mol)、三苯基甲胺15.5g(1.2eq)、四氯化钛14.3g(1.5eq)和乙醇110g。搅拌下，降温至0℃，分批加入硼氢化钠2.84g(1.5eq)，控制温度20-25℃下反应4小时，取样淬灭TLC检测无原料剩余，LC分析反式产物：顺式产物＝79：21。加入4M/L盐酸溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8-9，加入甲苯进行萃取，萃取后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯31.5g将粗品溶清，升温至65℃，滴加乙酸乙酯：正庚烷为1：1的混合溶剂63g，滴加结束后，降温至10℃，过滤，得到反式-4-三苯基甲胺环已烷羧酸三苯基甲酯19.8g，纯度99.4％，收率63％。
向反应瓶内投入反式-4-三苯基甲胺环已烷羧酸三苯基甲酯23.2g(35.5mmol)和四氢呋喃80g，控制在室温下滴加5M/L氢溴酸28.4mL，滴毕回流1小时，减压蒸馏除掉四氢呋喃，加入20g去离子水将物料溶解，加入甲苯萃取杂质，水相加入三乙胺17.9g(5eq)，35℃下滴加四氢呋喃溶解的(Boc)2O 8.5g(1.1eq)，滴毕35-45℃下反应5小时，TLC(碘)检测无原料剩余,滴加1M/L盐酸水溶液调节到中性，分出上层有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次，萃取液浓缩，乙醇和正庚烷混合溶剂室温打浆得到7.8g N-BOC-氨基环己胺羧酸，HPLC：99.3％，收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.40(s,9H),1.65-1.69(m,8H),1.98-2.01(m,1H),3.52-3.55(m,1H),6.75(s,1H),9.45(s,1H)。
参考文献
[1] 泰州精英化成医药科技有限公司. 一种反式-4-N-Boc氨基环已胺羧酸的制备方法:CN201910195152.4[P]. 2019-05-31.