6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈的制备与偶联反应

6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈是一种吡唑衍生物，常温常压下为淡黄色固体，具有显著的碱性和较好的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂和二甲基亚砜。6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈主要用作医药合成中间体，它可用于吡唑并吡啶类药物分子的制备。

制备方法

图1 6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈的制备方法

将（Z）-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟（5.9 g，22 mmol）溶解于乙腈（55 mL）中，室温下搅拌10分钟后，向该体系中一次性加入乙酸铜（4 g，22 mmol），随后将反应混合物加热至85°C并在此温度下持续搅拌反应12小时，使之充分进行环化脱水反应。反应完毕后，将混合物自然冷却至室温，并在减压条件下蒸除全部有机溶剂，所得残余物中加水（25 mL）稀释，接着用乙酸乙酯萃取三次（每次15 mL），合并三次萃取的有机层，依次用饱和食盐水（15 mL）洗涤以除去残留的水溶性杂质，再用无水硫酸钠进行干燥处理，过滤除去干燥剂后，将滤液在减压下浓缩蒸干。所得粗产物经硅胶柱色谱分离纯化，最终得到目标化合物6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。[1]

偶联反应

图2 6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈的偶联反应

室温下，将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈（1.0 g，4.0 mmol）和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（2.0 g，9.5 mmol）溶于1,4-二氧六环（10 mL）中，向该溶液中加入溶于水（6 mL）的四(三苯基膦)钯（231 mg，0.2 mmol）和碳酸钠（1.15 g，11.9 mmol），将反应体系抽真空脱气后充入氮气，如此反复操作三次以彻底置换体系中的空气。随后将反应混合物加热至85°C搅拌反应3小时，待反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，残余物中加入水（6 mL），过滤收集析出的固体，滤液减压蒸干，即得目标产物4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。[2]

参考文献

[1] Wang, Xueyuan ; et al,  Design and Discovery of Novel Selective RET Inhibitors with High Central Nervous System Penetration, Enhanced Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics, Journal of Medicinal Chemistry (2025), 68(13), 13990-14007.

[2] Wang, Xueyuan ; et al, Design and Discovery of Novel Selective RET Inhibitors with High Central Nervous System Penetration, Enhanced Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics, Journal of Medicinal Chemistry (2025), 68(13), 13990-14007.