4‑羟基壬烯醛（4‑Hydroxynonenal，4‑HNE）是一种α，β不饱和羟基烯醛，是亚油酸、γ‑亚油酸或花生四烯酸等ω‑6多不饱和脂肪酸氧化产生的脂质过氧化产物。由于4-羟基壬烯醛是性质活泼的不饱和脂肪醛，生物体内的亲核性物质（如巯基化合物、DNA、蛋白质和磷脂）是其主要加合对象。4-羟基壬烯醛与蛋白质上多种氨基酸残基的侧链发生加合，包括半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸和精氨酸，从而改变蛋白质的结构和功能，调节增殖、分化、死亡、衰老、自噬等细胞生命活动，并参与动脉粥样硬化及心肌缺血再灌注损伤等多种心血管疾病的病理生理过程。
作用特点
健康人体血液中4-羟基壬烯醛的生理水平为0.3~0.7μmol/L，在此水平范围内4‑HNE发挥生理保护作用；低浓度（0.1~1.0μmol/L）的4‑HNE可激活抗氧化防御系统，提高细胞抵抗应激的能力，介导细胞存活、增殖和分化。例如，在人脐静脉内皮细胞中，1.0μmol/L的 4‑HNE通过诱导核因子E2相关因子2快速激活，可增强血红素加氧酶‑1和醌氧化还原酶1抗氧化基因的表达。中等浓度4‑HNE（1.0<~10μmol/L）会引发炎症、线粒体功能障碍、细胞周期异常等多种病理性反应。例如，在血管平滑肌细胞中，10μmol/L的 4-羟基壬烯醛通过直接羰基化Runt相关转录因子2的K176位点增加其稳定性，促进血管平滑肌细胞的骨软骨分化和血管钙化。高浓度4‑HNE（>10μmol/L）则可直接导致内外源性细胞凋亡、程序性坏死等死亡。例如，使用60μmol/L的4-羟基壬烯醛刺激大鼠心肌细胞，可增加受体相互作用蛋白激酶‑1蛋白水平，从而触发心肌细胞程序性坏死[1]。
作用机制
4-羟基壬烯醛主要通过迈克尔加成反应或形成席夫碱对蛋白质氨基酸亲核残基共价修饰，从而直接或间接调控蛋白结构或功能。例如，生理浓度的4‑HNE可通过加合p38丝裂原活化蛋白激酶（p38‑MAPK）、蛋白激酶C和细胞外调节蛋白激酶（ERK）等多种上游激酶，启动核因子E2相关因子2的激活，从而引起抗氧化系统分子（如醛酮还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S转移酶、血红素加氧酶‑1和醌氧化还原酶1等）表达增加，激活抗氧化防御系统。此外，4‑HNE作为配体诱导羟基羧酸受体2激活后引发双相反应，即G蛋白抑制性α亚基介导的抗炎作用和G蛋白βγ亚基介导的细胞死亡。可见，深入探讨4-羟基壬烯醛的具体致病机制，有利于为疾病防治提供精准治疗新靶点。
4-羟基壬烯醛不仅能与蛋白质发生交联反应，还能与核酸形成复合物。4-羟基壬烯醛能直接进入细胞核与DNA碱基作用形成氧化性DNA加合物，可诱导细胞基因突变。例如4‑HNE‑DNA加合物易于在p53基因的‑GAGGC/A‑序列形成，尤其是第249位点，此位点是人肝细胞癌及吸烟相关性肺癌的突变热点，提示4‑HNE的基因毒性和诱变作用[1]。
作用研究
探讨4-羟基壬烯醛(4-HNE)引起人支气管上皮细胞(16HBE)前炎因子白细胞介素-8(IL-8)升高的机制,以及银杏内酯B对其的拮抗作用。方法：实验分组为4-HNE(10μmol/L)组、银杏内酯B(100μmoL/L)孵育+4-HNE(10μmoL/L)组和正常对照组3组,在刺激支气管上皮细胞0.5、2、4、8、12h后,检测细胞IL-8和IL-8 mRNA的表达水平、磷酸化c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)1/2、转录激活蛋白-1(AP-1)的活性;观察MAP激酶(MEK)1抑制剂PD98059阻断ERK1信号转导途径后,对4-羟基壬烯醛引起的AP-1结合活性和IL-8生成的影响，检测上述3个实验组AP-1的结合活性。应用方差分析和t检验进行统计学处理。结果4-HNE组、银杏内酯B孵育+4-HNE组、正常对照组刺激细胞4h后,细胞上清IL-8值分别为(98.3±4.2)、(88.2±5.3)和(65.3±6.2)μg/L;刺激12 h后细胞上清IL-8值分别为(116.5±5.6)、(102.8±4.7)和(63.7±6.6)μg/L，4-HNE组0.5、2、4、8、12h的磷酸化ERK1水平高于对照组(t值为2.83～14.03,P均<0.05);4-HNE、银杏内酯B孵育+4-HNE组、PD98059+4-HNE组及正常对照组的AP-1结合活性差异有统计学意义(F值为21.49～194.16,P均<0.01)。PD98059孵育2 h,4-HNE作用2、4、8、12h后,IL-8表达和AP-1结合活性明显低于未用PD98059孵育4-HNE刺激组，银杏内酯B+4-HNE组AP-1结合活性低于4-HNE组。结论：4-羟基壬烯醛可以通过ERK1途径增强AP-1转录活性,促进支气管上皮细胞IL-8表达，而银杏内酯B可通过抑制AP-1活性,减少4-羟基壬烯醛引起的支气管上皮细胞IL-8的合成[2]。
研究脂质过氧化代谢产物4-羟基壬烯醛(HNE)在糖尿病性白内障中的代谢过程以及发病中的作用。方法：实验采用两因素析因设计:处理因素为两水平(正常对照组和糖尿病组),时间因素为三水平(30、45、70 d).对于不同时期的正常与糖尿病大鼠晶状体采用下列方法进行处理:(1)使用一定晕的带有放射活性的4-羟基壬烯醛与这些晶状体一起培养,测定4-羟基壬烯醛在晶状体的代谢;(2)分光光度计法测定醛脱氢酶(ALDH)活性;(3)免疫印迹法检测ALDH和HNE-蛋白质加合物的表达.采用两因素析因设计定量资料方差分析对资料进行统计学处理。结果：4-羟基壬烯醛在正常对照组的晶状体的代谢主要是与谷胱甘肽(GSH)结合形成GS-HNE(约45%),其次为经ALDH氧化成HNA(约9.1%);但糖尿病组晶状体的HNE与GSH结合径路受到抑制,GS-HNE形成减少,与正常组相比30d时减少约64%(F=49.59,P＜0.001);而糖尿病组晶状体的ALDH氧化径路代偿增强,HNA形成增多,70d比30d增多约1.7倍(F=11.51,P=0.0442)，糖尿病组的晶状体ALDH活性增高,免疫印迹法显示ALDH较正常对照组增多,HNE-蛋白质加合物较对照组减少。结论：糖尿病性白内障中4-羟基壬烯醛与GSH的结合径路受到抑制,而氧化径路代偿性增强,揭示了结合径路的损伤可能与白内障发生有密切关系,氧化径路的代偿增强可能对防止糖尿病性白内障的发生有一定的意义[3]。
参考文献
[1] 邹丹,芮海英,薛丽,等. 脂质过氧化衍生物4-羟基壬烯醛在心血管疾病中的作用[J]. 中华心血管病杂志,2025,53(6):696-702. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20241217-00795.
[2] 于亮,熊丽红,冉丕鑫. 4-羟基壬烯醛引起支气管上皮细胞白细胞介素-8升高的机制及银杏内酯B的拮抗作用[J]. 中华结核和呼吸杂志,2008,31(5):372-377. DOI:10.3321/j.issn:1001-0939.2008.05.013.
[3] 肖天林,Mohammad Shoeb,Naseem H.Ansari. 4-羟基壬烯醛在糖尿病大鼠白内障中的代谢及发病中的作用[J]. 中华眼科杂志,2009,45(3):248-253. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4081.2009.03.013.