背景技术
盐酸地布卡因为围手术期系列药物中的局部麻醉剂，局麻效能较普鲁卡因大22-25倍，持续时间长；在组织中远较普鲁卡因稳定，因此麻醉作用持续时间较久，约为普鲁卡因的3倍。另外，盐酸地布卡因化学结构虽有酰胺存在，但仍和酯族局麻药一样，血浆胆碱酯酶能予以水解，临床上且可用以鉴定该酯酶的效应。
专利US4839366用中间体2-羟基-4-羧基喹啉和五氯化磷发生酰化和氯化，蒸除易挥发物质加入正己烷结晶得到2-氯喹啉-4-甲酰氯。五氯化磷的分解物为三氯氧磷较难与产物分离，蒸馏需要的温度较高。五氯化磷的理化性质如下：五氯化磷为白色至浅黄色结晶块，有刺激性不愉快的气味，发烟，易潮解，约在100℃升华，不熔融；遇水水解，生成磷酸和氯化氢；遇醇类生成相应氯化物。因此，大生产中使用五氯化磷，需要格外小心，当反应温度较高为140-150℃，使用五氯化磷危险性大，操作不容易。
专利CN106496120A公开了一种盐酸地布卡因的制备方法，以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化，酰胺化两步反应得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺；最高收率87.3%左右并且质量情况未标明。酰胺化这一步使用N,N-二乙基乙二胺既当反应物又当缚酸剂，这样导致N,N-二乙基乙二胺的用量增加，由于N,N-二乙基乙二胺价格比较贵，势必导致盐酸辛可卡因的原料成本要大幅升高。另外，该方法中需要对中间体2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺进行分离纯化干燥，增加了析晶、离心和干燥等生产步骤的操作时间，使生产周期延长，进一步升高了生产成本。
专利CN107586277A同样以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化、酰胺化得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，不经处理直接进行酰胺化反应，但是使用溶剂、反应条件、操作等等不同，同时最终的效果也不同，此专利中单一步骤收率仅有85%。
专利CN106496120A和专利CN107586277A在制备盐酸地布卡因时都用到了危险性极高的金属钠，不适宜工业化生产；而且单一步骤收率分别为87.3%和65%较低。
理化性质
盐酸地布卡因(Cinchocaine Hydrochloride),化学名:2-丁氧基-N-(2-二乙基氨基乙基)-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐,用于硬膜外麻醉以及腰麻,局麻效能较普鲁卡因大22~25倍,持续时间长。白色或近乎白色结晶粉末;无臭,无味。略有吸湿性。在水、甲醇、乙醇、冰醋酸中极易溶解,在丙酮、二甲亚砜或氯仿中易溶,在乙醚中不溶。熔点95-97.5℃。
制备方法
向干燥洁净的500L反应釜中打入甲苯120kg，搅拌下加入2-丁氧基喹啉-4-羧酸24.5kg，搅拌均匀后加入氯化亚砜14.3kg，缓慢升温至60-70℃；反应完全后蒸馏过量的氯化亚砜，蒸馏完毕后得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液备用。向重量比10%氢氧化钠溶液48kg中加入N,N-二乙基乙二胺13.9kg搅拌均匀，降温至0℃以下，然后控制-5-0℃滴加备用的2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液。反应完毕升温至20-30℃加入30%盐酸调溶液pH值2.0-3.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，有机相处理后甲苯可以进行套用；下层水相盐酸地布卡因溶液中加入0.5kg活性炭于30-40℃搅拌脱色30分钟后过滤，滤液加入30%氢氧化钠溶液调溶液pH值为10.0-11.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，保留有机相。有机相中加入120kg异丙醇搅拌均匀，控制30-40℃加入36%盐酸调节溶液pH值3.0-4.0搅拌30分钟，再降温至-5-0℃析晶3小时后离心，湿品烘干得到盐酸地布卡因31.2kg，摩尔收率82.1%，液相纯度99.94%[1]。
参考文献
[1] 山东诚汇双达药业有限公司. 一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺:CN201911407357.0[P]. 2020-04-10.