背景技术
焦磷酸四苄酯,英文名:Tetrabenzyl pyrophosphate,CAS号:990-91-0,是一种重要的医药中间体,对福沙吡坦(阿瑞匹坦口服制剂的前体药物)等原料药的制备有着举足轻重的作用。
目前,制备焦磷酸四苄酯的主要方法之一是:由两分子的磷酸二苄酯脱去一分子水缩合而得。由此可见,制备焦磷酸四苄酯的关键在于磷酸二苄酯。
制备方法
1、惰性气体(氮气)保护下,向80kg乙酸异丙酯中加入16kg(约为57.5mol)磷酸二苄酯,然后加入二环己基碳二亚胺(DCC,6.5kg,约为31.5mol)的乙酸异丙酯(64kg)溶液,反应体系的温度可以控制在2~10℃,加料完成后搅拌反应30min,HPLC(高效液相色谱)检测反应基本完全(磷酸二苄酯的剩余量≤2wt%)后,得到反应液;
2、对上述步骤1所得反应液进行过滤后,滤液减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa,温度40~50°C)至出馏分缓慢或基本不出馏分,降温至10±2°C,加入30kg正庚烷,接着降温至0±2°C搅拌1~2h,过滤,得到焦磷酸四苄酯的湿品;
3、重结晶:将焦磷酸四苄酯的湿品加入到30kg乙酸异丙酯中,加热,搅拌回流20~30min,之后加入30kg正庚烷,接着降温至0±2°C搅拌1~2h,过滤,真空干燥(真空度≤-0.09MPa,30~35℃),得到焦磷酸四苄酯,白色粉状固体,HPLC纯度99.5%,收率88.9%。
效果
(1)本文以高锰酸钾和碱性溶液为工艺条件,在亚磷酸二苄酯的分子中成功地引入羟基,从而制备得到磷酸二苄酯,为磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备提供了一种完全不同的改进思路;
(2)本文使用甲基叔丁基醚作为纯化溶剂,能够有效去除因副反应等原因而生成的各种杂质,从而将磷酸二苄酯产物中的杂质含量水平控制在1%以内,以便更好地保障磷酸二苄酯和/或焦磷酸四苄酯的产品质量及其在医药合成中使用的安全性。本方法反应条件温和,便于操作和控制,收率高,能耗小,成本低,很适合产业化生产[1]。
参考文献
[1]威智医药有限公司. 磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法:CN202011138934.3[P]. 2024-11-01.