介绍
氘代环氧氯丙烷（Epichlorohydrin-d5，全称为 1,2 - 环氧 - 3 - 氯丙烷 - 1,1,2,3,3-d5）是五氘代的环氧氯丙烷衍生物，具有氘取代位点与双官能团的反应活性，成为构建丙醇胺侧链全氘代 β- 肾上腺素能拮抗剂的核心合成中间体，尤其在普萘洛尔及其活性代谢物的氘标记合成中有所应用。
图一 氘代环氧氯丙烷
特性
氘代环氧氯丙烷的氘原子取代于丙烷主链的 1 位、2 位与 3 位碳上，共 5 个氢原子被氘替换，氘标记丰度可达 98% 以上。分子同时具备环氧三元环与氯甲基两个高反应活性位点，可通过亲核开环、亲核取代等反应高效构建碳-氧键、碳-氮键，且反应过程中氘原子不会发生脱落或迁移，能够完整保留在最终产物的丙醇胺侧链骨架中。与将氘标记于N-异丙基的普萘洛尔-d6相比，基于环氧氯丙烷 - d5引入的侧链氘标记具有更强的代谢稳定性：普萘洛尔在体内会发生N-脱异丙基、侧链氧化、萘环羟基化等多种代谢反应，异丙基标记会随着N-脱烷基代谢而丢失，无法示踪脱异丙基等代谢产物；而侧链骨架上的氘标记能够伴随母药与绝大多数代谢产物完整保留，适用于多代谢通路的同步示踪与定量研究。
用于侧链氘标记β受体阻滞剂合成应用
在氘代普萘洛尔的合成中，以1-萘酚为起始原料，与2倍摩尔过量的氘代环氧氯丙烷在催化量吡啶存在下 90℃反应，可生成 1 - 氯 - 3-(1 - 萘氧基)-2 - 丙醇 - 1,1,2,3,3-d5（氯代醇中间体）与 1,2 - 环氧 - 3-(1 - 萘氧基) 丙烷 - 1,1,2,3,3-d5（环氧化物中间体）的混合物。该混合物的产物组成可通过酸碱条件快速调控：加入浓盐酸振荡 2~3 分钟，可将环氧化物完全转化为氯代醇中间体；加入 6 mol/L 氢氧化钾处理，则可将氯代醇完全环化为环氧化物中间体。在普萘洛尔 - d5 的合成中，先将混合中间体统一转化为氯代醇，再直接与异丙胺在 95℃反应过夜，经后处理重结晶即可得到普萘洛尔 - d5，以 1 - 萘酚计总收率达 53%。整个合成路线无需分离纯化中间产物，操作简便，氘标记完整保留在丙醇胺侧链，产物结构经质谱验证，分子离子峰 m/z 265（MH+）与理论值完全一致。
图二 氘代普萘洛尔的合成
氘代环氧氯丙烷还可通过衍生反应构建多种氘代代谢产物，实现母药与代谢物的配套标记。在普萘洛尔二醇 - d5（3-(1 - 萘氧基)-1,2 - 丙二醇 - d5）的合成中，同样以 1 - 萘酚与氘代环氧氯丙烷的混合中间体为起点，先经碱处理将其全部转化为环氧化物中间体，再在四氢呋喃 - 水体系中经硫酸催化水解，即可得到侧链全氘代的普萘洛尔二醇代谢物，收率达 45%。在4-羟基普萘洛尔-d5 的合成中，氘代环氧氯丙烷与4-甲氧基-1-萘酚在氢氧化钠水溶液中室温反应，生成对应的氘代环氧化物中间体，再经异丙胺开环、吡啶盐酸盐选择性裂解芳甲醚，最终得到4-羟基普萘洛尔-d5盐酸盐，全程氘标记均稳定保留。
图二 合成4-羟基普萘洛尔-d5的反应方程式
基于氘代环氧氯丙烷与酚类化合物的亲核加成 - 环化 / 取代策略，具有良好的底物适配性，可推广至其他3-芳氧基-1-烷基氨基-2-丙醇结构的 β- 肾上腺素能拮抗剂及其代谢物的氘代合成。这类药物普遍具有相似的丙醇胺侧链结构，仅芳环取代基存在差异，通过替换不同的酚类底物，即可快速获得对应药物的侧链氘代产物，无需重新设计合成路线[1]。
参考文献
[1]Richard B. Walker, Wendel L. Nelson. Synthesis of propanolamine side chain deuterated propranolol, propranolol‐diol and 4‐hydroxypropranol[J]. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1978,14(6):905-912. DOI:10.1002/jlcr.2580140616