2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮常温下多为淡黄色至类白色固体粉末；溶于二氯甲烷、THF、乙酸乙酯，微溶于醇，难溶于水；氨基+羰基结构，对酸、氧化剂敏感，避光密封保存。2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮是苯二氮䓬类镇静/抗焦虑药物关键中间体，用于合成含2,6-二氟苯基取代的苯并二氮杂卓母核化合物，是氟代苯甲酮类经典医药砌块。
合成方法
在氩气环境下,将4-氯-N-叔-丁氧基羰基-苯胺溶解在不含抑制剂的无水四氢呋喃(40毫升)中,并将该溶液冷却至-78℃。在干冰/丙酮冷却槽中将t-Buli(在戊烷中的1.7M溶液,20毫升,34毫摩尔)冷却，然后在20分钟内通过插管将t-Buli加入到叔-丁氧基羰基-苯胺溶液中。在-78℃下对该黄色溶液搅拌30分钟，然后用2.5小时将该溶液加热到-30℃,然后再冷却到-78℃。在氩气环境下,将2,6-二氟苯甲酰氯(2.8克，16毫摩尔)溶解在无水的THF(30毫升)中,并冷却至-78℃。然后在30分钟内通过插管将O-锂化苯胺加入到该酸性氯化物溶液中。在使用1N的盐酸(50毫升)进行急冷处理前对该溶液搅拌20分钟。用EtOAc对该溶液进行稀释,将有机相分离出来,使用硫酸镁进行干燥,并在真空条件下进行浓缩,直至完全干燥为止。使用色谱柱(硅胶,已烷:EtOAc=4:1)对得到的桔黄色油状物质进行提纯，从而得到叔-丁氧基羰基保护的氨基-二苯酮(3.3克,产率为60%)。
将N-叔-丁氧基羰基-氨基二苯酮溶解在无水CH2Cl2(50毫升)中,并加入三氟乙酸(50毫升)。经1小时搅拌后,将该溶液在真空条件下蒸发至全干状态。将得到的残留物溶解在含有碳酸氢钠的EtOAc(100毫升)和水(100毫升)中。使用饱和碳酸氢钠水溶液对有机相进行洗涤,用硫酸镁进行干燥,在真空条件下进行浓缩,直至全干状态,从而得到一定数量的2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮1aa,MSm/z=268(M+H)+[1]。
应用实例
将2-氨基-5-氯-2,6-二氟二苯甲酮(2.5g)溶在四氢呋喃(THF，25mL)中，再加入盐酸(4M，24mL) ，冰浴，用水溶解亚硝酸钠再滴加到反应体系中。20分后，再用水溶解碘化钾滴加到反应体系中。一个半小时后点板，反应结束后，直接用乙酸乙酯萃取。旋干。硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱。得到黄色固体2.9g，产率82％[2]。
参考文献
[1] 千禧药品公司. 通过抑制极光激酶抑制有丝分裂的化合物和方法:CN201410345955.0[P]. 2014-12-10.
[2] 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所). 具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用:CN202010699560.6[P]. 2020-12-11.