来源
奎宁的诞生被认为是17世纪最奇幻的医学发现，在1600年左右，金鸡纳树皮首次被秘鲁的印第安人用做治疗发烧的有效解毒剂。当时的金鸡纳树皮被称作“Jesuits'bark”、“cardinal's bark”和“sacred bark”,这些名字来源于南美的耶稣会传教士。1639年,耶稣会传教士将一些树皮带回欧洲，最终成为治疗发烧的首选方法。然而，发现奎宁的传说在欧洲则不同，西班牙伯爵夫人Chinchon在秘鲁发烧，但被某树的树皮治愈。1638年，Chinchon将那些树回到了西班牙，这便将奎宁引入欧洲。1742年,植物学家Carl Linnaeus以Chinchon的名义将那些树命名为“Cinchona”。金鸡纳树皮、根、枝、茎含有25种以上的生物碱，特别是树皮中生物碱含量最高;干树皮含有7~10%的生物碱，其中70%是奎宁。然而直到1820年，才由Pelletier和Caventou首次从金鸡纳的树皮中分离出来活性成分——奎宁。至此以后，奎宁代替了树皮，变成治疗疟疾的标准方式，奎宁用于治疗疟疾标志着第一个成功治疗传染病的例子[1]。
合成进展
自1820年生物碱奎宁从金鸡纳树皮内分离出来己过去两百年左右，但其分子组成、立体化学结构、立体合成和生物活性一直是许多科学家不断研究的主题。全球多个课题组对其展开全合成研究。1918年，Rabé课题组首次完成了奎宁消旋体的半合成。Woodward课题组完成奎宁首次全合成，金鸡纳生物碱的合成取得了进展。2001年，Stork课题组报道了奎宁的首次不对称全合成；该方法的特点是连续构建了C3和C4的手性，并使用还原胺化合成奎宁环，开创了新颖的C6−N断键策略。随后，Jacobsen课题组通过C8–N成键完了奎宁环支架的后期构建，这代表了合成金鸡纳生物碱最强大的合成策略之一；该策略具有明显的优点，可用于从同一中间体获得奎宁或奎尼丁。此外，最近在2018年报道了两个优雅的合成，Maulide课题组的合成特点是通过C-H活化和创新的C8–C9键断开来引入乙烯基。同年，Chen课题组报道了一种基于C3和C5位置“区域去对称化”的奎宁和奎尼丁的立体选择性发散合成。截止目前，至少有17个研究小组报道了奎宁合成工作，其中不对称全合成13例。近几十年来，各个课题组对于奎宁的喹啉环和氮杂双环[2.2.2]的构建策略各不相同。这些合成研究出现了许多新的有效反应以及独特的合成策略，为有机化学领域带来了重大进展[1]。
应用
熊伟等人研究了奎宁作手性修饰剂修饰的负载型纳米铑簇合物催化剂(Rh/PVP-γ-Al2O3)催化丙酮酸乙酯不对称氢化反应,在该反应中手性修饰剂奎宁不仅具有手性诱导作用,而且还有明显加速反应的作用;载体γ-Al2O3在促进提高催化剂活性和对映选择性方面也有很重要的影响。在优化的反应条件[20℃,7.0MPa H2,c(奎宁)=3.86×10-3mol/L, 四氢呋喃作溶剂]下, 丙酮酸乙酯不对称加氢的转化频率(TOF)为871h-1,对映选择性达到了54.7%; 反应温度降低到3℃时, 对映选择性达到59.2%[2]。
唐志华等人基于在酸性条件下Ce(Ⅳ)能氧化抗坏血酸产生微弱化学发光,加入奎宁后能显著增强其发光强度,并且发光强度与抗坏血酸浓度在一定范围内呈线性关系,建立流动注射化学发光分析法测定抗坏血酸。在最佳实验条件下,该法线性范围为0.03～1.0mg/ml,检出限为0.012mg/ml,对0.3mg/ml的抗坏血酸溶液平行测定11次,其相对标准偏差(RSD)为2.5%,可成功应用于VC针剂的测定[3]。
秦龙等人以天然来源的奎宁为手性催化剂,不对称催化4-甲基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的Pudovik反应,得到具有手性结构的(4-甲基苯基)(羟甲基)膦酸二乙酯。产物结构经1HNMR和ESI-MS进行表征,产物的对映体过量值(ee值)经手性高效液相色谱(HPLC)测定。考察影响产物(4-甲基苯基)(羟甲基)膦酸二乙酯的收率及选择性的主要因素,确定的最佳反应条件为:n(奎宁)∶n(4-甲基苯甲醛)=0.05∶1、n(亚磷酸二乙酯)∶ n(4-甲基苯甲醛)=1.2∶ 1、反应溶剂为四氢呋喃、反应温度为20℃、反应时间为24h。在该最佳条件下,产物收率为87.2％(以4-甲基苯甲醛计),ee值为92.9％[4]。
参考文献
[1] 叶贞飞. 生物碱奎宁的不对称合成研究[D]. 成都:四川大学,2024.
[2] 熊伟,马红霞,陈华,等. 奎宁修饰的纳米铑簇合物催化丙酮酸乙酯对映选择性加氢反应研究[J]. 高等学校化学学报,2002,23(9):1758-1762. DOI:10.3321/j.issn:0251-0790.2002.09.021.
[3] 唐志华,熊海涛. 铈(Ⅳ)-抗坏血酸-奎宁化学发光分析体系测定抗坏血酸[J]. 食品科学,2009,30(24):409-411. DOI:10.3321/j.issn:1002-6630.2009.24.093.
[4] 秦龙,张洁,魏宏珂,等. 奎宁催化不对称4-甲基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的Pudovik反应[J]. 精细与专用化学品,2022,30(5):11-15. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2022.05.04.