吡噻硫酮

吡噻硫酮，又叫奥替普拉是法国Rhone-Poulenc厂七十年代中期合成的一种抗血吸虫新药，国外商品名Oltipraz。经动物实验及临床应用，证明对曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间插血吸虫均有显著的杀灭作用，对日本血吸虫也有杀灭作用。对感染曼氏血趿虫的小白鼠，ED50为每天日服50 mg/kg，连服5天，活性高于硝唑咪2倍。猴体给药ED50为20mg/kg。小白鼠LD50为5g/kg(口服)。鼠与猴体内，无诱变因素和免疫抑制作用。另给剂量45mg/鼠，分3天灌胃，减虫率为71％，减雌率88％。临床治疗埃及、曼氏和间插血吸虫病321例，剂量为每天15mg/kg与25mg/kg连服2天，低剂量组治愈率为86％，高剂量组治愈率为94％。若增加剂量、延长疗程，则疗效更佳。Oltipraz 是一种有效的 Nrf2 激活剂，也是一种有效的II期解毒酶诱导剂，显著作用于谷胱甘肽-S-转移酶(GST)。Phase 3。

Target	Value
Nrf2

Oltipraz，作为一种化学保护剂，以Nrf2依赖的方式诱导II期解毒酶活性。在人HT29结肠癌细胞中，oltipraz抑制胰岛素，缺氧或CoCl2对HIF-1α的诱导，显著加速HIF-1α蛋白质的降解。

Oltipraz (500 mg/kg, p.o.)显著减少胃肿瘤多样性，在野生型小鼠中减少55%，但是对nrf2缺失小鼠体内的肿瘤负荷没有作用。在移植HCT116细胞的BALB/c裸鼠体内，Oltipraz (200 mg/kg, p.o.)通过抑制HIF-1α，抑制肿瘤生长和血管生成。在CDAA饮食喂养的大鼠中，Oltipraz减弱非酒精性脂肪肝炎相关的纤维变性的进程。

以2-甲基-3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯为原料合成4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫-3-硫酮的一般步骤如下：将P4S10（12 g，27.0 mmol）、甲苯（90 mL）和二甲苯（90 mL）加入反应器中，加热至120℃。随后，向反应器中加入2-甲基-3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙酸甲酯（8.1 g，45.1 mmol）。在135℃下回流反应混合物4小时，之后冷却至20℃并通过硅藻土过滤。减压除去溶剂，所得固体用CH2Cl2萃取。有机层依次用K2CO3水溶液洗涤、Na2SO4干燥并过滤。再次减压除去溶剂，粗产物经真空干燥。干燥后的固体用冷EtOAc洗涤，最后在乙腈中重结晶，得到目标产物4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫-3-硫酮（0.9 g，收率10%）为固体。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 12, p. 2843 - 2851

[2] Molecular Pharmacology, 2008, vol. 73, # 5, p. 1502 - 1512

[3] Patent: WO2004/48369, 2004, A1. Location in patent: Page 9-10

[4] Patent: US2004/53989, 2004, A1

[5] Patent: WO2016/207914, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 4; 16; 17