4-醛基-3-硝基-苯腈

61293-30-9

90178-78-2

以4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲腈为原料合成4-甲酰基-3-硝基苯甲腈的一般步骤：将高碘酸钠（65.0 g，304 mmol）加入到中间体66（21.0 g，96.7 mmol）的四氢呋喃和水（各350 mL）混合溶液中。反应混合物搅拌2.5小时后，过滤，用乙酸乙酯萃取，并蒸发浓缩。将残余物在氯仿中的悬浮液通过硅胶塞过滤，随后用甲苯与活性炭进行重结晶，得到黄色晶体产物4-氰基-2-硝基苯甲醛（13.1 g，77%收率）：熔点109-111℃；1H NMR (δ, ppm) 10.27（s，1H），8.75（d，J = 1.5 Hz，1H），8.40（dd，J = 8.0和1.5 Hz，1H），8.05（d，J = 8.0 Hz，1H）。元素分析（C8H4N2O3）C，H，N符合理论值。试剂和条件：（a）H2，10% Pd/C，乙醇；（b）NaNO2，硫酸水溶液；（c）CH3，NaH，DMF；（d）NBS，过氧化苯甲酰，四氯化碳；（e）AgNO3，乙醇水溶液；（f）DMFDMA，DMF；（g）NaIO4，THF水溶液；（h）亚磷酸二乙酯，（i-Pr）2NEt，THF；（i）2-硝基丙烷，NaOEt，乙醇；（j）NaNO2，盐酸水溶液，随后加入CuCN，KCN；（k）甲醇，H2SO4；（l）DCC，DMAP，甲醇，二氯甲烷；（m）Red-Al，叔丁醇钾，吡咯烷，甲基叔丁基醚；（n）NH2OH·HCl，水/乙醇或吡啶/乙醇；（o）NCS，DMF。苯甲醛氯肟合成子52的合成描述于方案4中。在八种醛44e-f和74a-f中，仅44e和74d为市售品。醛44f的制备始于已知的将4-甲基-3-硝基苄腈63三步转化为甲氧基化合物64。参见Reiner, J.E.等，Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1203-1208 (2002)。使用1当量N-溴代琥珀酰亚胺的α-溴化反应在单-和二溴加合物之间选择性较低，但使用2.5当量的类似反应几乎完全得到二溴化物65。二溴化物65的硝酸银氧化得到醛44f。参见Hill, R.A.等，J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2209-2215 (1987)。邻硝基甲苯63与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在DMF中的反应得到烯胺66，其使用高碘酸钠在THF中进行氧化裂解，参见Riesgo, E.C.等，J. Org. Chem., 61, 3017-3022 (1996)，通过比先前报道的更简便的制备方法得到醛74a。参见Dann, O.等，Liebigs Ann. Chem., 3, 409-425 (1984)。醛74b的制备已有报道。参见Schultz, E.M.等，J. Med. Chem., 19(6), 783-787 (1976)。一种更有利的74b制备方法开始于氯甲苯67经历α-溴化至68，参见Gilbert, A.M.等，J. Med. Chem., 43, 1203-1214 (2000)，通过对原始程序的修改。参见Liu, P.等，Synthesis, 14, 2078-2080 (2001)。将68与2-硝基丙烷和乙醇钠在乙醇中反应，得到74b。参见Mallory, F.M.等，Tetrahedron, 57, 3715-3724 (2001)。市售的醛69和醛71，参见Hino, K.等，Chem. Pharm. Bull., 36(6), 3462-3467 (1988)，其通过市售70的Sandmeyer反应制备，分别转化为甲酯72和73。使用Red-Al（双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠）将酯分别转化为醛74c和74e。参见Abe, T.等，Tetrahedron, 57, 2701-2710 (2001)。通过44d的脱溴氰基化制备氰醛74f。参见Laali, K.K.等，J. Org. Chem., 58, 1385-1392 (1993)。将醛44e-44f和74a-74f转化为肟衍生物75a-h（其中75a，e先前已知），参见Quan, M.L.等，J. Med. Chem., 42(15), 2752-2759 (1999)，使用盐酸羟胺在水/乙醇或吡啶/乙醇中。按照52e报道的方法，用DMF中的N-氯代琥珀酰亚胺处理肟，得到氯肟52a-h。参见Liu, K.-C.等，J. Org. Chem., 45, 3916-3918 (1980)。氯肟52与乙炔51反应，无需进一步纯化。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 10, p. 2468 - 2485

[2] Patent: EP1719767, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 24-28; 41