3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯

1342063-52-8

884497-46-5

以3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯为原料合成3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯的一般步骤： 1. 在3升圆底烧瓶中加入500mL浓硫酸，随后加入40mL发烟硝酸，轻轻搅拌混合。 2. 在5-10℃下，将60g（219mmol）2-溴-5-氟苯甲酸分5g批次在90分钟内加入反应混合物中。加毕，继续搅拌60分钟以确保反应完全。 3. 将反应混合物倒入1升冰水混合物中，用乙酸乙酯（3×600mL）萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥后减压浓缩，得到黄色固体。 4. 将固体悬浮于己烷中，搅拌30分钟后过滤，收集固体，得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸（35g，收率49%）。 5. 在10-15℃下，向35g 2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸的400mL甲醇溶液中逐滴加入40mL亚硫酰氯。随后将反应混合物在65℃下搅拌1小时。 6. 冷却至室温后，真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（20g，收率84%）。 7. 将20g（278mmol）2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯溶于200mL乙醇和200mL乙酸的混合溶液中，加入25g（55mmol）铁粉。剧烈搅拌下加热至85℃反应1小时。 8. 冷却后，用水稀释反应混合物，用碳酸氢钠调节pH至8，用乙酸乙酯（3×450mL）萃取。合并有机层，用500mL盐水洗涤，硫酸镁干燥后过滤并真空蒸发。 9. 残余物通过快速柱色谱（硅胶）纯化，得到3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯（15.6g，收率87%），为红色油状物。 10. 向2.48g（10mmol）3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯的80mL甲醇溶液中加入0.5g 5% Pd/C（50%水湿润），在氢气气氛下常压搅拌约6小时。 11. 反应完成后过滤，用10mL甲醇洗涤催化剂。浓缩滤液，用2.5mL甲醇重结晶，得到3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯（1.48g，收率88%），为棕色固体。 1H NMR（DMSO-d6）δ7.04（t，1H，J=1.8Hz），6.74-6.76（m，1H），6.55-6.80（m，1H），6.58（m，1H），3.82（s，3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/97226, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 47

[2] Patent: US2015/18356, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0276

[3] Patent: TWI588144, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0227; 0231