普卡那肽

普卡那肽（Plecanatide）是一种新的影响鸟苷酸环化酶的药物，可刺激肠道分泌肠液和加速排便。由16个氨基酸组成的口服多肽，旨在模拟人胃肠肽——尿鸟苷素。
普卡那肽最初由美国Callisto制药公司研制，转让给Synergy制药公司开发，于2017年1月19日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市， 用于治疗成人CIC。普卡那肽是尿鸟苷蛋白 (uroguanylin)的类似物，含有16个氨基酸的环状多肽，具有促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶受体激动药的作用，能调节胃肠道中的酸碱离子，诱导液体转运进入胃肠道，增加胃肠道的蠕动。

普卡那肽及其活性代谢物与GC-C酶结合，局部作用于肠道上皮细胞的管腔表面。GC-C酶的活化，使细胞内和细胞外的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度上升，而细胞内cGMP浓度升高，主要通过囊性纤维化跨膜调节因子(CFTＲ)的离子通道活化，刺激氯化物和碳酸氢盐分泌至肠管腔内，使小肠液增加并加速通过。适用于成年CIC患者的治疗。普卡那肽是促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶C(guanylatecyclase-C，GC-C)受体激动药，能调节胃肠道中的酸碱离子，诱导液体转运进入胃肠道，增加胃肠道的蠕动，适用于治疗成人CIC。普卡那肽的不良反应相较利那洛肽低，临床试验中因严重腹泻导致的脱组率远低于利那洛肽，且一项在治疗CIC的临床试验中，普卡那肽腹泻率<6%，而利那洛肽16%。国内消化类疾病患病率远高于欧美，普卡那肽针对的适应症国内患病率高于欧美国家，因此普卡那肽未来的市场潜力较大。该药对于6岁以下的儿童禁止使用，因为存在潜在的严重脱水风险，还可能会引起腹泻。6岁至18岁的患者也要避免普卡那肽的使用，因为普卡那肽在这个年龄段人群中的安全性和有效性尚未得到临床试验验证。对患有或疑似机械性胃肠梗阻的患者也不宜使用普卡那肽。普卡那肽可随或不随食物一起服用。专利情况：专利于2022年3月28日到期。

（1）在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-树脂；

（2）通过固相合成法，按照普卡那肽主链肽顺序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，具体包括以下步骤：

①采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Leu-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Leu-树脂；

②在偶联剂系统的存在下，H-Leu-树脂和Fmoc保护且侧链保护的半胱氨酸偶联得到Fmoc-Cys(Trt)-Leu-树脂；

③重复步骤①、②，按照普卡那肽主链肽序依次进行氨基酸的偶联；

（3）裂解，液相环化；

（4）纯化，冻干后得到普卡那肽；所述普卡那肽的序列为：H-Asn-Asp-Glu-Cys(1)-Glu-Leu-Cys(2)-Val-Asn-Val-Ala-Cys(1)-Thr-Gly-Cys(2)-Leu-OH。