5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸

445-29-4

37098-75-2

1. 在0℃下，将邻氟苯甲酸（10.0g，71.4mmol）缓慢加入氯磺酸（50mL）中，保持0℃搅拌1小时。反应完成后，将混合物缓慢倒入冰水中。过滤收集形成的沉淀，用水（3×100mL）洗涤，真空干燥过夜，得到5-（氯磺酰基）-2-氟苯甲酸（10.5g，44.0mmol），为褐色固体。 2. 将5-（氯磺酰基）-2-氟苯甲酸（10.0g，41.9mmol）溶于60mL SOCl2中，回流1.5小时。蒸发除去SOCl2后，将残余物溶解于甲苯（150mL）中，加入3,4-二氟苯胺（6.5g，50.3mmol）。混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温后，倒入饱和氯化铵溶液（200mL）中，用EtOAc（3×200mL）萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速色谱法（己烷/EtOAc = 6:4 v/v）纯化，得到3-（（3,4-二氟苯基）氨基甲酰基）-4-氟苯-1-磺酰氯（收率92%，13.51g，38.6mmol）。 3. 在0℃下，向3-（（3,4-二氟苯基）氨基甲酰基）-4-氟苯-1-磺酰氯（10.0g，28.6mmol）的CH2Cl2（200mL）溶液中加入炔丙胺盐酸盐（3.1g，34.3mmol）和Et3N（7.8mL，57.2mmol）。室温搅拌过夜后，倒入饱和氯化铵溶液（250mL）中，用CH2Cl2（3×100mL）萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。所得固体用乙醚（50mL）和己烷（50mL）洗涤，得到N-（3,4-二氟苯基）-2-氟-5-（N-（丙-2-炔-1-基）氨磺酰基）苯甲酰胺（收率74%，7.8g，21.1mmol），为白色粉末。 4. 将溴环丙烷（0.6mL，4.9mmol）和叠氮化钠（483mg，7.4mmol）的水（1mL）溶液在微波辐射下120℃加热30分钟。加入化合物12（0.1g，0.3mmol）的乙腈（1mL）溶液、抗坏血酸钠（10mg，0.05mmol）和硫酸铜（20mg，0.12mmol）。混合物在80℃微波辐射下加热30分钟，倒入饱和氯化铵溶液（50mL）中，用EtOAc（3×50mL）萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速色谱法（己烷:EtOAc = 6:4 v/v）纯化，得到化合物13（收率19%，23mg，0.05mmol），为白色粉末。 5. 化合物13的1H NMR（400MHz，丙酮-d6）δ9.92（s，1H），8.25（dd，J = 6.6,2.5Hz，1H），8.06-7.95（m，2H），7.77（s，1H），7.58-7.52（m，1H），7.48（dd，J = 10.1,8.7 Hz，1H），7.37（dt，J = 10.6,9.0 Hz，1H），7.21（brs，1H），6.11-5.94（m，1H），5.32-5.16（m，1H），4.99（dt，J = 6.0,1.5Hz，2H），4.32（s，2H）。13C NMR（101MHz，丙酮-d6）δ188.9,167.9,162.1,150.2,149.2（d，J = 12.9Hz），146.8（d，J = 13.0Hz），142.8,137.9（d，J = 5.9Hz），128.5,124.6,120.4-118.2（m），117.5（dd，J = 6.0,3.6Hz），110.6（d，J = 22.1Hz），81.5,73.3,33.2,29.7,12.8（d，J = 9.6Hz）。19F NMR（377MHz，丙酮-d6）δ-110.6（s），-139.6-139.7（m），-146.1--146.3（m）。HRMS（ESI）：C19H17F3N5O3S的m/z [M + H]+计算值：452.1004，实测值：452.0999。

参考文献：

[1] Patent: US6207829, 2001, B1

[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 138, p. 407 - 421

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 12, p. 4603 - 4614

[4] Patent: US2008/221327, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5

[5] Patent: CN105712952, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0346; 0347; 0348