(2S,5R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸

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以(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯为原料合成(2S,5R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的一般步骤：向反应器中加入(3R,6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯（1700 g，1当量，制备方法参见Kriek等人，Eur. J. Org. Chem. 2003, 13, 2418-2427）、NaHCO3（1241 g，2当量）、KBr（87 g，0.1当量）、TEMPO（17.6 g，0.015当量）、Aliquat 336（17 mL，0.005当量）和iPrOAc（17 L）。将悬浮液冷却至0°C，缓慢加入10% NaOCl溶液（10.2 L，2.33当量），控制内部温度低于5°C。将反应混合物在10°C下搅拌90分钟，通过TLC（茚三酮染色检测）确认原料完全消耗。在12°C下加入40% NaHSO3溶液（1.5 L）以淬灭反应，随后在15°C下加入25% HCl（2.5 L）。将混合物升温至20°C，分离水相和有机相。用iPrOAc（8.5 L）萃取水相，合并有机相，并用去离子水（15 L）洗涤。有机相在100°C的夹套温度和减压下浓缩，除去18 L溶剂。将残余物冷却至65°C，加入庚烷（14 L），所得悬浮液冷却至-6°C后过滤。产物在旋转蒸发器上干燥（20 L），得到(2S,5R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸，为白色固体（1406 g，收率78%）。1H-NMR（d6-DMSO）：δ=12.64（m, 1H），6.85（m, 1H），3.84（m, 1H），3.76（m, 1H），3.32（m, 1H），3.01（t, J=10.5 Hz, 1H），1.92（m, 2H），1.53（m, 2H），1.39（s, 9H）。GC-MS：tR=3.49 min；[M+1]+=246。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/164498, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 31

[2] European Journal of Organic Chemistry, 2003, # 13, p. 2418 - 2427

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 18, p. 7396 - 7415