2-氯-3-甲基-4-氟苯甲腈

60702-69-4

74-88-4

796600-15-2

以2-氯-4-氟苯甲腈和碘甲烷为原料合成2-氯-3-甲基-4-氟苯甲腈的一般步骤：首先，在冰水/甲醇浴中将二异丙胺（80.6 mL，0.575 mol）的四氢呋喃（THF，1 L）溶液冷却至约-5℃。随后，使用注射泵（4 mL/min）在1小时内缓慢加入正丁基锂（2.5 M己烷溶液，212 mL，0.530 mol），同时保持反应温度在-5至0℃之间。在0℃下搅拌二异丙基氨基锂（LDA）溶液1小时，然后通过套管在1小时内将其转移至预先冷却至-78℃的2-氯-4-氟苯甲腈（68.7 g，0.442 mol）的THF（1 L）溶液中。在LDA溶液初始加入期间，反应混合物的温度可能升至约-65℃，但在剩余的LDA添加过程中，需确保内部温度低于-70℃。将所得深红橙色反应混合物的温度维持在-70℃以下5小时，然后以约3 mL/min的速率加入碘甲烷（251.2 g，1.77 mol），控制加入速率以保持反应温度低于-65℃。之后，让反应混合物缓慢升温过夜。搅拌14小时后，反应混合物的温度达到-5℃。用饱和氯化铵水溶液（500 mL）和水（750 mL）淬灭反应，并用乙醚（约2 L）稀释。分离有机层和水层，水层再用乙醚（约1 L）萃取。合并有机层（约5.5 L），用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品2-氯-3-甲基-4-氟苯甲腈，为红棕色油状固体（约86.7 g）。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化（硅胶柱尺寸：10×30 cm，洗脱剂梯度：99:1至93:7的己烷/乙酸乙酯），得到纯品2-氯-3-甲基-4-氟苯甲腈（56.7 g，收率76%），为白色固体，熔点63-65℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δ 7.54（dd，J = 8.6, 5.6 Hz，1H），7.08（dd，J = 8.6, 8.6 Hz，1H），2.36（d，J = 2.4 Hz，3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/124447, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 45-46

[2] Patent: WO2013/55577, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 24-25

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 2, p. 750 - 755

[4] Patent: WO2004/99144, 2004, A1. Location in patent: Page 25