贝派地酸

贝派地酸是一种新型的非他汀类降脂药，用于治疗高胆固醇血症。它通过上调低密度脂蛋白（LDL）受体，增加LDL的清除，从而降低血液中的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平。

贝派地酸用于治疗成人杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），这些患者需要进一步降低LDL-C水平，但无法通过最大耐受剂量的他汀类药物达到目标。在临床试验中，其显示出显著降低LDL-C水平，且具有良好的安全性和耐受性。

贝派地酸已获得USFDA的批准。

以317公斤的异丁酸乙酯（147）为起始原料，其与烷基溴化物（148）进行烷基化反应，随后通过Finkelstein反应生成烷基碘化物149。将烷基碘化物149与0.5当量的甲磺酰异氰酸酯在碱性条件下反应，促进碘化物149的双烷基化，得到中间体异腈150。中间体异腈150未被分离，而是直接在异丙酸中进行酸性条件下的处理。通过pH调节，以异腈150的质量为基础，以优异的产率生成酮151。使用硼氢化钠还原酮151，随后进行皂化反应，得到粗制活性药物成分（API）。经过一系列结晶步骤，进一步分离得到高产率的贝派地酸。规模化：值得注意的是，该合成路线已在超过300公斤的规模上得到验证。

ETC-1002 (Bempedoic acid, ESP-55016)是一种可用于口服、降低LDL-C的小分子，是肝脏AMPK的激活剂。ETC-1002 对肝ATP-citrate lyase具有有效的抑制作用（IC50 = 29 uM）。

Target	Value
AMPK ()

ETC-1002是一种新型的、正在研究的降低LDL-C的小分子，它是一种二羧酸派生物，其作用机制主要是靶向两种肝酶: 腺苷三磷酸-枸橡酸裂解酶（ACL）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），抑制甾醇和脂肪酸合成并促进线粒体长链脂肪酸的氧化。ETC-1002提高AMPK磷酸化水平，降低MAPKs的活性以及减少促炎细胞因子和趋化因子的产生。ETC-1002的这些调节可溶性炎症因子的效果可被LKB1 siRNAs显著抑制，提示ETC-1002可能是通过LKB1依赖性机制来激活AMPK、发挥其抗炎症效果。

在体内实验，ETC-1002抑制硫胶质诱导的白血球向小鼠腹膜腔的迁移。同样地，在饮食诱导型肥胖症的小鼠模型中，ETC-1002可恢复脂肪AMPK活性，降低JNK磷酸化，减少巨噬细胞特异marker 4F/80的表达。ETC-1002是一种处于非活化状态的前体药物，在体内通过内源性肝脏ACS活性转化为ACL抑制剂（活化状态，ECT-1002-CoA）。