石杉碱甲

石杉碱甲是从中药石杉属植物千层塔中提取出来的天然植物碱，是一种强效、可逆和高选择性第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,外观呈微黄色至白色结晶性粉末，易溶于 氯仿，溶于甲醇、乙醇，微溶于水，具有较高的脂溶性，分子小，能很好地透入血脑屏障，进入中枢后较多地分布于大脑的额叶、颞叶、海马等与学习和记忆有密 切联系的脑区，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶(AchE)有强大的抑制作用，使分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱(Ach)含量明显升高，从而增强神经元兴奋传导，强化学 习与记忆脑区的兴奋作用，起到提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现的作用。是目前国内开发最为成功的治疗阿尔茨海默病(老年性痴呆症)的药物。乙酰胆碱酯酶是一种大脑里分解神经递质乙酰胆碱的酶，负责大量神经元突触功能和中枢神经系统的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子就可以降低大约2万5千个乙 酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂经常用于制作神经毒气制剂，因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。
阿尔茨海默病人通常都缺乏乙酰胆碱，这是因为乙酰胆碱在神经刺激，记忆和学习，以及兴奋方面扮演着重要角色。降低乙酰胆碱酯酶水平可以释放乙酰胆碱，让 更多神经元活动起来。石杉碱甲为可逆的强效胆碱酯酶抑制剂，作用强于毒扁豆碱、新斯的明和Tacrine。用于重症肌无力，有效率达99%。
临床试验表明本品适用于良性记忆障碍，可提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对正常人的学习与记忆也有增强作用;本品对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
临床上石杉碱甲可适用于以下症状的治疗：
1，用于治疗和改善中老年记忆功能减退，提高联想回忆功能; 用于因过度用脑而造成的记忆力下降，提高学习和工作效率;
2，用于神经衰弱伴发的记忆功能减退;
3，石杉碱甲用于因脑血管障碍引起的记忆力减退;
4，用于老年性痴呆症的记忆力改善，对提高和恢复患者的认知、记忆功能和改善情绪行为异常有明显疗效;
5，用于治疗重症肌无力;
6，石杉碱甲对精神分裂症伴发的联想障碍、认知功能低下、记忆力减退等有改善作用;
7，对多种脑部疾病和躯体性疾病伴发的记忆功能减退有改善作用。
By ChemicalBook Andy 编辑整理 2013-04-27皮肤荨麻疹、腹痛、流涎、肌肉抽搐、腹泻和失眠，但不常见。
剂量过大时可引起头晕、恶心、胃肠道不适、胸闷、乏力、心动过缓等反应，一般可自行消失，反应明显时减量或停药后可缓解、消失。石杉碱甲对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制，与单纯竞争性抑制剂有显著不同 ；易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用；有效时间长；从胃肠道吸收良好；安全指数大；稳定性好。
不同药物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制强度对比结果为：石杉碱甲＞毒扁豆碱＞新斯的明＞石杉碱乙＞加兰他敏＞甘丙肽。
对人类丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制强度依次为：毒扁豆碱＞新斯的明＞石杉碱甲＞石杉碱乙。
本品加强间接电刺激神经引起的肌肉收缩振幅作用以及增强大鼠的记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性低于毒扁豆碱，作用时间长。[供试品]石杉科植物千层塔Huperzia serrata (Thunb) Trev.的提取物加工成的胶囊剂。
(1)色谱条件：色谱柱：Alltima C18柱(4.6mm×150mm)，流动相：甲醇-0.1mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0) (36：64);流速：0.6ml/min;检测波长：308nm;柱温：室温。
(2)对照品溶液的配制：取石杉碱甲对照品适量，加流动相制成每毫升含0.005mg的对照品溶液。
(3)样品溶液的制备：取石杉碱甲胶囊内容物适量(相当于石杉碱甲0.125mg)，置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。
(4)测定：分别取对照品及样品溶液各20μl，进样分析。来源于石杉科植物千层塔Huperzinaserrata(Thumb.)Trev能有效预防中老年人脑神经衰弱、恢复脑神经功能、活化脑神经传递物质，是目前治疗良性记忆障碍的新药。Reversible alkaloid inhibitor of AChE which crosses the blood-brain barrier. A potential therapeutic agent for Alzheimer鈥檚 disease. It reduces cell death induced by glutamate in primary cultures der ived from forebrain, hippocampus, cortex and cerebellum of embryonic rat brain.石杉碱甲不仅通过抑制胆碱酯酶活性，还可以通过影响自由基系统，降低生长抑素、细胞内[Ca2+]、谷氨酸含量，提高钙调蛋白(CaM)和钙调蛋白的信使核糖核酸(CaM mRNA)表达水平等多种药理机制，提高认知功能和学习记忆能力。

在室温条件下，向100 mL圆底烧瓶中加入式（11）氨基甲酸酯（1.0 g，3.9 mmol）、碘化钠（2.9 g，19.5 mmol）及乙腈（12 mL）。室温搅拌10分钟后，加入氯三甲基硅烷（2.0 g，18.3 mmol），将反应混合物加热回流搅拌4小时。反应完成后，冷却至室温，用二氯甲烷（20 mL）稀释，并以1.5 M盐酸（13 mL）进行萃取。水相用二氯甲烷（2 × 18 mL）洗涤两次，随后用6 M氢氧化钠（约3.5 mL）调节pH至9-10，再用二氯甲烷（3 × 12 mL）萃取三次。合并二氯甲烷萃取液，用磷酸氢二钠溶液（1.5 g溶于15 mL水）洗涤，经干燥、浓缩后，得到0.78 g（产率82%）粗品（-）-石杉碱甲，呈灰白色粉末。粗产物通过1:1乙腈/水（10 mL）重结晶，获得0.36 g（46%收率）纯（-）-石杉碱甲，为白色粉末。

参考文献：

[1] Organic Letters, 2009, vol. 11, # 22, p. 5354 - 5356

[2] Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 80, # 23, p. 11806 - 11817

[3] Patent: US2009/247754, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12; 8

[4] Tetrahedron, 1998, vol. 54, # 21, p. 5471 - 5484