克利贝特

Clinofibrate抑制hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR)（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶），IC50为0.47 mM，是一种降脂剂，用于控制血液中的高胆固醇和甘油三酯水平。

Target	Value
HMGCR	0.47 mM

Clinofibrate是降低血脂药物，IC50为40μM，作用于人类肝脏3α-羟类固醇脱氢酶的活性。Clinofibrate刺激AKR 1C4的活性达2倍。Clinofibrate 最高刺激浓度达50 μM。

Clinofibrate 显著降低动脉粥样硬化大鼠的高血浆胆固醇水平，Clinofibrate处理前为823 +/- 256 (平均+/- SD) mg/dl, 为对照组大鼠(85 +/- 11 mg/dl)的10倍左右。一旦Clinofibrate处理后,极低密度脂蛋白(VLDL) 馏分(<1.006)中的胆固醇水平降低最多。Clinofibrate处理的大鼠中，附睾脂肪组织中肝素释放的脂蛋白脂酶活性，肝素血浆中的脂蛋白脂酶活性，及脂肪组织间质血管中的VLDL-三油酸甘油酯水解活性，比动脉粥样硬化大鼠高。动脉粥样硬化大鼠中胆固醇脂代谢及酸性胆固醇酯酶活性相关的动脉壁上的酶降低，而Clinofibrate处理则提高活性。动脉粥样硬化大鼠中酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）活性与中性胆固醇酯酶活性比率比对照组大鼠高，而Clinofibrate处理的大鼠则比动脉粥样硬化大鼠低。 Clinofibrate 治疗CAPD患者降低VLDL是安全有效的。通常每天按600 mg剂量处理，导致血清甘油三酯降低36%，VLDL甘油三酯降低48%。Clinofibrate也改善LDL和HDL组分中的成分异常，也显著提高HDL胆固醇。

以化合物（CAS:30299-28-6）为原料合成2,2'-((环己烷-1,1-二基双(4,1-亚苯基))双(氧基))双(2-甲基丁酸)的一般步骤：将265.6 g中间体III和60.8 g氢氧化钠溶于200 mL甲醇和1328 mL水中，加热回流约30分钟。反应完成后，进行减压浓缩。向浓缩物中加入450 mL水，随后加入500 mL二氯甲烷，静置搅拌后分层，分离出水层。向水层中加入1300 mL氯化氢，然后滴加浓盐酸调节pH至12。有机相用水洗涤至中性，再进行减压浓缩。残留物中加入2 L乙酸乙酯进行结晶，过滤后静置2小时，得到203 g产物。取200 g所得固体，加入330 mL乙酸乙酯，加热至完全溶解。加入活性炭回流脱色，热过滤。滤液中加入适量乙酸乙酯，室温下结晶，过滤得到白色结晶181 g，纯度为99.81%。

参考文献：

[1] Patent: CN102816060, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0033; 0037