作为细胞膜上一种高度保守的跨膜糖蛋白，CD36（Cluster of Differentiation 36）凭借其独特的配体结合谱和信号转导功能，已成为代谢性疾病、肿瘤免疫及药物递送领域的核心研究靶点。从最初作为血小板反应蛋白受体被发现，到如今被证实参与脂质代谢、炎症调控、免疫识别等20余种生理过程，CD36的生物学复杂性正推动着生物医药技术的革新。
一、代谢调控枢纽：从动脉粥样硬化到糖尿病心肌病
CD36在巨噬细胞和心肌细胞膜上的高表达特性，使其成为脂质代谢失衡的关键传感器。在动脉粥样硬化进程中，CD36通过识别氧化低密度脂蛋白（oxLDL）启动"脂质吞噬-泡沫细胞形成"级联反应：当LDL颗粒被氧化修饰后，其携带的磷脂酰丝氨酸与CD36的赖氨酸簇区域结合，触发Rab5介导的内吞作用，导致巨噬细胞内胆固醇酯堆积。临床数据显示，CD36基因多态性（如rs1761667）可使冠心病发病风险提升1.8倍，这与其促进脂质过氧化产物4-HNE生成密切相关。
在糖尿病心肌病领域，CD36的双重调控机制被揭示：健康心肌中，胰岛素通过PI3K-Akt通路促进CD36从核周向细胞膜转位，支持长链脂肪酸（LCFA）的β氧化供能；而在胰岛素抵抗状态下，过度激活的CD36导致心肌细胞内甘油三酯蓄积，引发线粒体功能障碍。动物实验表明，使用CD36反义寡核苷酸可使糖尿病小鼠心肌脂质沉积减少62%，左心室射血分数提高19%。
二、肿瘤免疫的双刃剑：促癌与抑癌的平衡术
CD36在肿瘤微环境（TME）中展现出矛盾的生物学特性。在乳腺癌模型中，CD36通过棕榈酰化修饰（Cys464位点）维持单不饱和脂肪酸（MUFA）摄取平衡，防止饱和脂肪酸（SFA）诱导的脂毒性。当CD36缺失时，内质网应激激活PERK-eIF2α通路，导致肿瘤细胞转移能力下降53%。然而，在胶质母细胞瘤中，CD36与TSP-1结合后激活的TGF-β信号反而促进上皮-间质转化（EMT），使肿瘤干细胞比例增加3.2倍。
免疫调节层面，CD36在T细胞亚群中呈现差异化表达模式：肿瘤浸润CD8+ T细胞高表达CD36时，其颗粒酶B分泌量下降71%，而PD-1表达量上升2.3倍，呈现典型的耗竭表型；相反，树突状细胞（DC）通过CD36摄取凋亡肿瘤细胞后，交叉呈递效率提升4倍，可激活更多抗原特异性T细胞。这种矛盾性在临床试验中得到验证：VT1021（CD36靶向肽）在胶质母细胞瘤II/III期试验中虽延长患者中位生存期至14.2个月，但需联合PD-1抑制剂才能克服Treg细胞的免疫抑制作用。
三、药物递送革命：突破"类药五原则"的透膜新范式
2025年《Cell》杂志发表的突破性研究揭示，CD36可作为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的内吞受体，解决大分子药物透膜难题。通过生物素探针筛选发现，CD36能识别MZ1、ARV-110等PROTAC分子的疏水区域，经Rab5/EEA1途径介导内吞。结构优化实验显示，在MZ1分子末端引入羧酸钠基团（-COO⁻）后，其与CD36的结合亲和力提升12倍，细胞内积累量增加22.3倍，对BRD4蛋白的降解效率达91%。
这种"CD36介导的内吞-溶酶体逃逸"机制正在重塑药物开发范式：
- 肿瘤治疗：CD36-PROTAC偶联物可特异性降解雄激素受体（AR），在前列腺癌异种移植模型中使肿瘤体积缩小83%
- 神经退行性疾病：利用CD36转运能力递送Tau蛋白降解剂，在阿尔茨海默病小鼠模型中减少神经纤维缠结67%
- 抗感染治疗：CD36靶向纳米颗粒装载抗结核药物，在巨噬细胞内的药物浓度提升40倍，缩短治疗周期至2周
四、转化医学挑战与未来方向
尽管CD36展现出广阔应用前景，其临床转化仍面临三大挑战：
- 组织特异性调控：开发组织特异性启动子驱动的CD36调控系统，避免全身性干预导致的代谢紊乱
- 配体竞争效应：设计高选择性配体（如针对CLESH结构域的TSP-1模拟肽），减少oxLDL等内源性配体的干扰
- 动态监测技术：开发基于荧光共振能量转移（FRET）的CD36内吞实时成像系统，优化药物递送时序
随着单细胞测序和空间组学技术的进步，CD36的细胞类型特异性功能图谱正在完善。2025年启动的"人类细胞图谱计划"显示，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）中的CD36可通过SLIT3-ROBO1轴抑制肿瘤侵袭，这为开发CAF靶向疗法提供了新思路。可以预见，CD36将成为连接代谢医学、肿瘤免疫和纳米技术的重要桥梁，推动精准医疗进入细胞器调控的新时代。
