代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，旧称NAFLD）包含单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎NASH、肝纤维化、肝硬化递进式病程。全球大量临床前动物实验与人体临床试验证明，各类GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）均可降低肝脏脂肪含量、缓解肝脏炎症、延缓胶原纤维化进程。但由于肝细胞无GLP-1受体，多肽无法直接作用肝脏，全部依靠中枢神经、胰腺、肠道、血管免疫四条独立间接通路协同起效，每条通路均可单独发挥保肝效果，部分作用不依赖体重下降。
第一条通路：中枢神经系统调控通路（减重降脂核心主线） 下丘脑与后脑神经元大量表达GLP-1受体，注射GLP多肽后，药物随血液循环透过血脑屏障结合受体，双重抑制食欲与胃排空速度，从源头减少热量、脂肪摄入。临床数据证实，人体体重稳定下降5%即可显著降低肝脏甘油三酯；减重幅度达到10%以上，能够明显改善肝细胞气球样变与小叶炎症。 除此之外，中枢GLP-1信号可通过迷走神经向下调控肠道脂质代谢，抑制小肠上皮细胞乳糜微粒合成与分泌。乳糜微粒是人体餐后运输外源性脂肪进入肝脏的主要载体，GLP多肽可大幅降低血液中ApoB48（肠道脂蛋白标志物）水平，减少外源脂质持续输送至肝脏堆积，这条通路不依赖胰岛素变化，单独即可实现降脂效果。
第二条通路：胰腺激素平衡通路，改善全身胰岛素抵抗 GLP多肽作用于胰岛β细胞促进胰岛素分泌，同时抑制α细胞释放胰高糖素，纠正肥胖、脂肪肝人群普遍存在的胰岛素抵抗状态。胰岛素升高后会优先驱动脂肪组织摄取血液中的葡萄糖与游离脂肪酸，将油脂储存在皮下脂肪，避免大量脂质流入肝脏合成甘油三酯。 同时激素平衡可双重抑制肝脏脂质合成：一方面下调肝脏脂合成关键基因Srebpf1、Fasn，阻断肝脏从头脂生成；另一方面减少肝脏极低密度脂蛋白VLDL分泌，降低肝脏内源性脂质向外周转运、持续加重脂肪浸润的恶性循环，从肝脏内部减少脂肪堆积。
第三条通路：血管内皮与肝内免疫细胞抗炎通路（独立于减重起效） 该通路是近几年GLP肝病机制研究重大突破，也是多肽不依靠减重也能缓解肝炎、纤维化的关键。研究发现，肝脏肝窦内皮细胞、肝内γδT细胞存在功能性GLP-1受体；特异性敲除小鼠内皮、造血细胞GLP-1基因后，司美格鲁肽等多肽的抗炎、抗纤维化作用直接大幅削弱，即便两组小鼠减重幅度完全一致，实验组肝损伤指标仍明显更高。
多肽结合内皮、免疫细胞受体后，可下调TNF-α、IL-6、CCL2等促炎因子，减少肝脏巨噬细胞浸润；同时抑制肝星状细胞活化，降低胶原蛋白、纤连蛋白等纤维化基质合成，延缓甚至阻断脂肪肝向纤维化、肝硬化进展，是多靶点多肽优于传统单靶点药物的重要机制。 第四条通路：肠道上皮淋巴细胞调控通路，缓解全身低度炎症 肠道上皮内淋巴细胞（IEL）是全身GLP-1受体表达量最高的免疫细胞。GLP多肽作用于肠道免疫细胞后，可修复受损肠道屏障，减少肠道内毒素、炎症因子渗漏进入血液循环，降低全身慢性低度炎症。而全身性炎症是加剧肝脏脂毒性、肝细胞损伤的重要诱因，稳定肠道免疫微环境能够间接持续减轻肝脏慢性损伤，形成肠-肝代谢保护轴。 四条通路相互协同，共同实现GLP多肽降肝脂、消炎症、抑纤维化的综合保肝效果，也是目前各大实验室造模、新药筛选最核心的机制研究方向。