KRAS G12D 突变使蛋白锁于 GTP 活化态，持续驱动致癌信号，且无传统结合口袋、难以共价修饰。Zoldonrasib 依托分子胶机制：先与亲环素 A 结合，再特异性识别活化态 KRAS G12D，以氮丙啶弹头共价修饰突变天冬氨酸，形成稳定不可逆的药物 - CypA-KRAS G12D 三重复合物，空间阻断 RAF 结合，切断 MAPK/PI3K 通路，高效诱导肿瘤细胞凋亡，同时具备中枢神经系统穿透能力。
2、Zoldonrasib (RMC-9805) 在研究与临床中展现哪些关键效果？体外实验可选择性抑制 KRAS G12D 突变细胞增殖，下调 pERK、pS6 水平；在胰腺癌、非小细胞肺癌 PDX/CDX 模型中，Zoldonrasib (RMC-9805) 可显著促肿瘤消退，颅内模型验证 CNS 穿透性。在免疫健全模型中，Zoldonrasib (RMC-9805) 可提升 CD8+ T 细胞浸润，与抗 PD-1 联用增强抗肿瘤活性。目前处于I/1b 期临床（NCT06040541），已获突破性疗法认定，用于经治 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌，覆盖靶点验证、增殖凋亡、体内药效、免疫微环境、耐药联用、PK/PD 全场景研究。
3、Zoldonrasib（RMC-9805，2922732-54-3）具体可用于哪些研究实验？
① 靶点与信号验证：通过 Western blot 检测 pERK、pAKT 等变化，研究 RAS 通路抑制与代偿激活。
② 增殖与凋亡：CCK-8 测定 IC₅₀，Annexin V/PI 流式检测凋亡，克隆形成实验评估长期抑制效应。
③ 体内药效：构建皮下或颅内 KRAS G12D 突变异种移植模型，给药后评估肿瘤体积消退；利用 PDX 模型进行转化研究。
④ 免疫微环境：多重免疫荧光或流式分析 CD8+ T 细胞、MDSC 等浸润，揭示免疫重塑机制。
⑤ 耐药与联用策略：诱导耐药细胞株，测试与免疫检查点抑制剂或泛 RAS 抑制剂的协同效应。
⑥ PK/PD 研究：采集给药后血浆与组织，LC-MS/MS 检测药物浓度，关联 pERK 抑制及 ctDNA 中 G12D 等位基因下降，建立暴露 - 效应关系。
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