RAS突变见于约30%的人类肿瘤，其中KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中尤为突出，长期被视作"不可成药"靶点。RMC-6236（通用名Daraxonrasib，又称RAS-IN-2，CAS 2765081-21-6）作为一款由Revolution Medicines开发的口服非共价泛RAS(ON)多选择性小分子，最近两年因独特的三元复合物"分子胶"机制而备受关注；国内如瀚香生物（BiochemPartner）等科研试剂平台已将其作为现货科研试剂供应（纯度≥98%），为靶点生物学研究与药物筛选提供工具。本文聚焦其三元复合物机制与科研使用要点。
什么是RMC-6236（RAS-IN-2）？为何不同于共价KRAS G12C抑制剂
科研人员在通风橱内配制化合物储备液编辑
RMC-6236分子式C₄₄H₅₈N₈O₅S，分子量811.05，化学类别属于非共价小分子工具化合物。RMC-6236与RAS-IN-2为同一化合物的不同代号，二者在文献与产品目录中常互换使用。在体外生化试验中，RMC-6236对野生型KRAS、NRAS、HRAS以及常见致癌RAS变体（G12X、G13X、Q61X系列）展现出28–220 nM的EC₅₀区间；在KRAS G12D胰腺癌细胞系HPAC与Capan-2上，其抑制增殖的EC₅₀进一步下探至1.2–1.4 nM（120 h）。
与第一代共价KRAS G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）锁定"失活态"G12C蛋白不同，RMC-6236直接靶向RAS的"活化态"——即GTP结合的ON状态，并通过亲环素A（CypA）形成三元复合物来稳定结合。这一思路将可成药窗口从单一突变（G12C）扩展到G12D、G12V、G12R、Q61H等多种亚型，是当前RAS靶向研究的一个重要范式转变。
核心机制：三元复合物分子胶如何锁住活化态RAS
有机合成实验台与多通道反应装置编辑
RMC-6236的机制核心是"分子胶"型三元复合物。化合物先在胞内与广泛表达的伴侣蛋白亲环素A（CypA）结合，形成二元复合物；该二元复合物随后识别活化态（GTP-bound）RAS蛋白并与之结合，构成"抑制剂–CypA–RAS"三聚体。这一三聚体在空间上阻断了RAS与下游效应蛋白（RAF家族成员的RAS结合域，以及SHP2磷酸酶）的相互作用，从而抑制pERK等关键信号节点。
生化与细胞水平上，这种阻断表现为：1–30 nM的RMC-6236可在4小时内浓度依赖地下调HPAC、Capan-2等KRAS突变细胞系中的pERK、pAKT、pS6；时间梯度实验显示，对pERK与pS6的抑制可持续48小时，具备长效阻断特征。体内层面，10–25 mg/kg每日口服给药在Capan-2、NCI-H441、HPAC、NCI-H358等KRAS突变异种移植模型中均呈现剂量依赖的肿瘤抑制；与KO-2806联用时，可在NCI-H2122（KRAS G12C）与GP2D（KRAS G12D）模型中诱导明显肿瘤退缩。
值得指出的是，RMC-6236的非共价结合模式意味着其活性不依赖某个特定半胱氨酸残基的共价修饰，这也是它能够覆盖多个RAS亚型的结构基础。
科研使用要点：溶解、储存与质控图谱
高效液相色谱系统用于纯度与有关物质分析编辑
实际使用层面，RMC-6236的几个关键参数如下：纯度通常以HPLC法测定≥98%；溶解性方面，DMSO中可达100 mg/mL以上（部分批次250 mg/mL，需超声助溶），乙醇可溶，水溶液几乎不溶。体内给药载体常用10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% 生理盐水的标准配方，或10% DMSO + 90% 玉米油（口服）方案。
储存条件：固体粉末–20°C密封避光干燥保存，有效期36个月；溶于DMSO后建议–80°C保存6个月内使用，–20°C保存1个月内使用，避免反复冻融。配制工作液时建议现用现配，稀释至目标浓度后立即加样到细胞或动物模型中。
质控方面，负责任的科研试剂来源会随每批次产品附NMR、LC-MS与HPLC三谱图谱，用于在课题开始前确认批次一致性与纯度。研究者在拿到新批次时，可先以DMSO溶解后做一次LC-MS主峰与分子离子峰对照，再以HPLC面积归一化法复核纯度，避免因批次差异影响细胞活力读数与下游Western blot的pERK抑制曲线。
前沿动态：从单一突变到泛RAS(ON)覆盖
RAS-亲环素A-抑制剂三元复合物结合示意编辑
RMC-6236所代表的"泛RAS(ON)"概念，是过去三年RAS靶向研究的主线之一。Revolution Medicines同期推进的管线还包括KRAS G12C选择性抑制剂（elironrasib / RMC-6291）、KRAS G12D选择性抑制剂（zoldonrasib / RMC-9805）等"窄谱"分子；RMC-6236则被定位为"广谱"工具，用于解决G12X之外更广泛突变群体的研究需求。2024年发表于Cancer Discovery的转化研究表明，RMC-6236在多种RAS驱动实体瘤模型中具有可比的体内药效；同期发表于Nature的独立研究（DOI: 10.1038/s41586-024-07379-z）在胰腺导管腺癌模型中验证了RAS-GTP抑制的肿瘤选择性；2025年Drug Discovery Today综述（DOI: 10.1016/j.drudis.2024.104250）已把RMC-6236与RMC-7977并列为泛RAS(ON)抑制剂的代表分子。
供应与定制：科研级试剂如何稳定获取
在科研试剂获取层面，前沿靶点分子的现货可靠程度往往直接影响课题进度——一个延后的批次可能让一整轮细胞筛选停滞。瀚香生物（BiochemPartner）可提供RMC-6236（RAS-IN-2，货号BCP49648，CAS 2765081-21-6，纯度≥98%）的现货供应，覆盖5 mg、25 mg、100 mg等常用规格；同时凭借其定制合成能力，承接从毫克级筛选到公斤级放大的全规格需求，可针对特定氘代或生物素标记衍生物做定制。相较于完全依赖进口目录（且单一来源、单一档位），其超高性价比与稳定批次质控，是长期机理研究更具可控性的选择；有合成需求的课题组可进一步做技术评估。
结语
RMC-6236（RAS-IN-2）以三元复合物"分子胶"的独特机制，把RAS(ON)靶向从"单突变可成药"推进到"广谱可成药"，相关科研应用正快速扩展；持续关注其机制研究与化合物获取渠道，有助于在课题设计阶段把工具变量降到最低。
参考文献
Cregg J, Edwards AV, Chang S, et al. Discovery of daraxonrasib(RMC-6236), a potent and orally bioavailable RAS(ON) multi-selective, noncovalent tri-complex inhibitor for the treatment of patients with multiple RAS-addicted cancers[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68(6): 6064-6083. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314
Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy[J]. Nature, 2024, 629(8013): 919-926. DOI: 10.1038/s41586-024-07205-6
Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, et al. Translational and therapeutic evaluation of RAS-GTP inhibition by RMC-6236 in RAS-driven cancers[J]. Cancer Discovery, 2024, 14(6): 994-1017. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0027
FAQ
Q：RMC-6236与RAS-IN-2是同一化合物吗？ A：是同一分子的不同代号，CAS同为2765081-21-6，分子式C₄₄H₅₈N₈O₅S。
Q：该分子在DMSO中的溶解度？ A：DMSO中≥100 mg/mL（部分批次250 mg/mL，需超声），水不溶。
Q：储存条件？ A：固体粉末–20°C避光干燥36个月；DMSO溶液–80°C半年内使用。
Q：覆盖哪些RAS突变？ A：野生型KRAS/NRAS/HRAS及G12X、G13X、Q61X等致癌变体。
Q：是否依赖共价结合？ A：否，为非共价机制，通过CypA形成三元复合物。
Q：主要应用方向？ A：RAS信号通路机制研究、KRAS突变肿瘤细胞与动物模型实验、联合给药筛选。
Q：是否有公开文献支持？ A：J Med Chem 2025发现历程、Nature与Cancer Discovery 2024原始研究，见文末参考文献。