分子胶是一种小分子，通过增强蛋白质间的亲和力来调节细胞内的蛋白质间相互作用。这些化合物可以诱导蛋白质之间新的相互作用（I型）或稳定现有相互作用（II型），从而为传统药物研发提供了一种替代策略。分子胶在靶向那些此前被常规方法认为“无药可治”的蛋白质方面已展现出良好的前景。它们通过多种机制发挥作用，例如促进蛋白质降解或抑制蛋白质功能，目前正被研究用于治疗癌症、神经退行性疾病和其他疾病。

       PROTAC 是经过合理设计的异双功能分子，含有两个共价连接的配体，分别与目标蛋白质和E3 连接酶结合，而分子胶则是小型的单功能化合物，通常是通过筛选或偶然观察偶然发现的。

分子胶分子通常将E3连接酶与目标蛋白结合。然后，E3连接酶用泛素分子链标记目标蛋白，发出信号通知蛋白酶体应破坏该蛋白

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       本文通过以下几点介绍麦克林分子胶试剂的特性和相关应用：

        1. 作用机制

        2. 功能类型

        3. 互动机制

        4. 分子胶的应用

        5. 麦克林分子胶试剂介绍

1. 作用机制 

       分子胶化合物通常是小分子，通过稳定或诱导蛋白质-蛋白质相互作用(PPI) 来促进蛋白质之间的相互作用。这些化合物通常与靶蛋白上的特定结合位点结合，并改变其表面构象，从而促进与通常不会结合的其他蛋白质的相互作用。通过重塑蛋白质表面，分子胶可以稳定蛋白质复合物，降低其解离倾向，从而调节重要的细胞功能，其中许多功能依赖于动态蛋白质组装。通过这种机制，分子胶可以改变靶蛋白的功能、定位或稳定性，在治疗和研究领域都具有宝贵的应用价值。

       PROTAC具有双功能，可将靶标物理地连接到 E3 泛素连接酶上，而分子胶则与此不同，它通过结合现有或潜在的相互作用表面来诱导或增强连接酶和底物之间的 PPI。这种机制可以选择性靶向蛋白质，包括那些之前被认为“无法用药”的蛋白质。

       一个值得注意的例子是促进致癌转录因子β-Catenin与 E3 连接酶 SCF β-TrCP相互作用的小分子。这些分子通过增强天然 PPI 界面发挥分子胶的作用，导致突变 β-Catenin在体外和细胞模型中泛素化增加，随后降解。 与需要两个独立结合部分的 PROTAC 不同，这些单价分子直接插入 PPI 界面，从而同时优化单个化学实体与底物和连接酶的接触。

       分子胶尤其有利于降解不可配体的靶标，因为它们利用天然互补的蛋白质表面来诱导降解，而无需对靶标蛋白具有高亲和力的配体。尽管历史上许多分子胶都是偶然发现并进行回顾性表征的，但现在的新方法旨在通过系统的化学分析来前瞻性地识别它们。

       例如，通过相关性分析，化合物 CR8 被鉴定为一种分子胶，可通过自上而下的筛选方法促进特定靶标的泛素化和降解。这凸显了除了 PROTAC 之外，小分子在靶向蛋白质降解策略中的更广泛潜力。

       越来越多的证据表明，分子胶可以稳定蛋白质-蛋白质对以外的相互作用，包括蛋白质-RNA 和蛋白质-脂质复合物。

生长素的作用机制，产生了“分子胶水”一词的普及。 Ub = 泛素；R = Rbx1；E2 = E2 泛素结合酶

2. 功能类型 

       根据分子胶调节蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的机制，分子胶可分为以下功能类型：稳定非天然（I 型）或天然（II 型）蛋白质-蛋白质相互作用。

       I型（非本地）
       I型分子胶会诱导非天然蛋白质-蛋白质相互作用，从而物理阻断或“屏蔽”蛋白质正常的内源活性。这些化合物通常不会促进蛋白质降解，而是稳定非活性构象或掩盖目标蛋白质的功能区域，从而阻止其参与正常的生物学过程。这可能包括阻断活性位点、破坏配体结合或干扰天然蛋白质-蛋白质相互作用。

       一个例子是免疫抑制剂雷帕霉素，它与FKBP12和激酶mTOR形成三元复合物，从而抑制mTOR活性。另一个例子是环孢菌素A，它桥接亲环蛋白A和钙调神经磷酸酶，从而抑制钙调神经磷酸酶的磷酸酶功能。这些案例说明了I型分子胶如何通过强化阻碍正常活性的人工蛋白质相互作用来调节蛋白质功能。

      II型（原生）
       II 型分子胶通过改变蛋白质构象或动力学来稳定内源性蛋白质-蛋白质相互作用。它们可以通过将蛋白质锁定在特定状态来抑制或增强其活性。一个例子是来那度胺（一种 免疫调节药物），它与cereblon (CRBN) 结合并对其进行重新编程，使其降解多发性骨髓瘤中的IKZF1 / IKZF3等转录因子。其他例子包括：他法米迪，它可以稳定转甲状腺素蛋白(TTR)四聚体，以防止神经退行性疾病中淀粉样蛋白原纤维的形成；紫杉醇，它可以稳定微管聚合物，阻止其分解并抑制癌细胞分裂。

3. 互动机制 

       分子胶采用两种主要机制来调节蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)：变构调节和直接桥接。变构机制在分子胶的治疗应用领域中占主导地位，因为它们能够灵活地靶向不同的蛋白质和通路。

      变构调节
       在变构调控中，分子胶与一种蛋白质结合，诱导构象变化，从而产生或稳定新的相互作用表面，从而能够募集第二种蛋白质。例如，来那度胺与 E3 连接酶cereblon (CRBN) 结合，重塑其表面以募集新底物（如IKZF1 / IKZF3）进行泛素化和随后的降解。类似地，CC-885 结合CRBN并通过稳定 CRBN、GSPT1 和分子胶之间的三元复合物来诱导GSPT1降解。

      直接桥接
       相比之下，直接桥接是指胶水在两种蛋白质的界面处物理连接两种蛋白质。例如，雷帕霉素通过同时结合两种蛋白质，将FKBP12和mTOR桥接起来，形成三元复合物，从而抑制mTOR的激酶活性。 虽然在某些情况下观察到直接桥接，但变构调节在分子胶中更为常见，因为它能够利用动态蛋白质表面，并在无需预先存在的结合口袋的情况下诱导新的相互作用。

4. 分子胶的应用 

       分子胶能够选择性降解疾病相关蛋白质，这对于药物研发具有重要意义，尤其是在“无药可用”靶点的背景下。分子胶的单价性质以及对内源性PPI的依赖使其在治疗开发中尤其具有吸引力。

       与传统的小分子药物相比，分子胶具有诸多优势，包括分子量更低、细胞通透性更强以及良好的口服生物利用度。这些特性符合“药物五规则”，并可能实现更高效的体内递送和分布。

       相比之下，PROTAC虽然同样用于靶向蛋白质降解，但往往面临分子量高、细胞通透性降低、药代动力学特征差等挑战，这可能会阻碍其临床开发。

       已经开发出多种治疗性分子胶，用于靶向与癌症和其他疾病相关的蛋白质。例如，BCL6和Cyclin K的小分子降解剂利用配体结合和 PPI 表面来驱动与 E3 连接酶形成三元复合物。这些化合物的分子量通常低于 500 Da ，在分子胶存在下可促进连接酶与新底物之间的紧密结合，并在细胞模型中表现出高效力。

       随着研究不断发现新的目标并改进发现方法，分子胶有望在精准医疗和靶向降解疗法中发挥越来越重要的作用。

       具体应用如下：

       1. 癌症治疗

       2. 神经退行性疾病

       3.抗病毒研究

       4. 化学生物学

5. 麦克林分子胶试剂产品介绍 

      麦克林分子胶试剂产品优势：

       1. 结构新颖、品种繁多

       2. 纯度等级高

       3. 生产工艺先进

       4. 接受研发定制

[麦克林分子胶产品专题页]

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