非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名为代谢相关脂肪性肝炎MASH）长期以来被医药界称为药物研发的“坟墓”，拥有巨大的未被满足的临床需求。2024年3月，美国FDA批准Madrigal公司的瑞色替罗（Resmetirom，商品名Rezdiffra）上市，成为全球首款也是目前唯一一款获批用于治疗伴有肝纤维化的MASH成人患者的药物。
瑞色替罗 Resmetirom
CAS No.:920509-32-6
CATO货号:C4X-29127
作为一款高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，瑞色替罗的成功上市，不仅打破了自1980年该疾病首次被描述以来，MASH领域长达44年无获批治疗药物的僵局，更点燃了全球数百亿美元级市场的热情。
根据市场研究数据，全球MASH治疗市场2024年约为78.7亿美元，预计到2033年将达到317.6亿美元；中国市场从2020年的7亿元人民币，预计到2030年将增长至355亿元人民币，复合年增长率高达61.4%。
在中国，瑞色替罗目前尚未获批上市。不过，中国生物制药、歌礼制药、众生药业、海思科等本土企业正积极布局这一领域，已有多个THR-β激动剂和PPAR激动剂等创新药进入临床II期或III期研究，预计未来2-3年将陆续申报上市。对于国内制药企业而言，无论是创新药研发还是仿制药开发，都面临着巨大市场机遇，但该药物独特的化学结构带来的杂质控制难题同样不容小觑。
瑞色替罗的化学名称涉及复杂的芳香环系统，其核心结构包含哒嗪酮环（pyridazinone）、氰基苯酚及卤代结构。与常规小分子药物相比，这些特定的官能团在合成与储存过程中引入了特殊的杂质谱系风险。
1. 关键官能团的稳定性
氰基在长期储存或不当条件下可能发生缓慢水解，生成酰胺或羧酸类降解杂质。虽然三嗪环上的氰基相对稳定，但高灵敏度检测方法仍是必需的，尤其是在加速稳定性试验中。
2. 基因毒性杂质（GTI）防控
合成过程可能引入具有警示结构的中间体或副产物：
根据ICH M7，这些杂质若超过阈值（通常≤1.5 μg/日），将影响药品注册。企业必须建立完整的杂质谱研究和风险评估体系。
3. 金属催化剂残留
合成涉及钯催化偶联反应，金属络合物杂质不仅难以去除，还可能干扰色谱分析，对ICP-MS检测和纯化工艺提出更高要求。
随着中国加入 ICH 体系，CDE 对新药及仿制药杂质研究的技术要求已全面与国际接轨。然而，对于瑞色替罗这一全新的 First-in-Class 品种而言，尚无成熟的药典标准可供参考，研发企业在工艺探索和质量标准建立过程中，往往面临杂质来源不清、控制策略不明等问题，犹如在迷雾中航行。
正是在这样的背景下，针对瑞色替罗研发过程中所面临的复杂杂质挑战，CATO 依托杂质标准品领域的技术积累与研发实力，完成了瑞色替罗(Resmetirom)系统性的杂质标准品开发，为国内首批布局瑞色替罗的企业提供关键、可靠的技术支持。