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Rebastinib

MCE 国际站：Rebastinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-13024

CAS：1020172-07-9

Synonyms：DCC-2036

纯度：99.91%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Rebastinib (DCC-2036) 是一种口服有效的，非 ATP 竞争性的 Bcr-Abl 抑制剂，作用于 Abl1WT 和 Abl1T315I，IC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM，也抑制 SRC，KDR，FLT3 和 Tie-2，低活性作用于c-Kit。

生物活性：Rebastinib (DCC-2036) 是一种具有口服活性、非 ATP 竞争性？Bcr-Abl 抑制剂，适用于 Abl1^WT 和 Abl1 ^T315I 的 IC₅₀ 分别为 0.8 nM 和 4 nM。 Rebastinib 还抑制 SRC、KDR、FLT3 和 Tie-2，并且对 c-Kit 的活性较低。 IC50 和目标：IC50：0.75±0.11 nM (ABL1^WT)、2±0.3 nM (FLT3)、4±0.3 nM (KDR)、6±0.3 nM (TIE2)、34±6 nM (SRC)^[1] 体外： Rebastinib 有效地 (IC₅₀ 0.82 nM) 抑制 u-ABL1< supnative，被认为主要存在于非活性 II 型构象中。此外，Rebastinib 还强烈抑制 p-ABL1^native（IC₅₀ 2 nM），后者更容易采用活性 I 型构象^{[1]。
Rebastinib 有效抑制 u-ABL1T315I (IC₅₀ 5 nM) 和 p-ABL1T315I (IC₅₀ 4 nM)，由于 T315I 突变[1] 稳定了激活的疏水脊柱，这两种结构都主要存在于 I 型构象中。
除了 ABL1，Rebastinib 还抑制 SRC 家族激酶 LYN、SRC、FGR 和 HCK，以及 PDGFRα 和 PDGFRβ，IC₅₀ 为 29±1, 34±6, 38分别为 ±1、40±1、70±10 和 113±10 nM。值得注意的是，Rebastinib 不影响 c-KIT (IC₅₀ 481 nM)[1]。
Rebastinib 有效抑制表达天然 BCR-ABL1native 的 Ba/F3 细胞的增殖 (IC₅₀ 5.4 nM)。 Rebastinib 还抑制 Ph+ 细胞系 K562 的增殖（IC₅₀ 5.5 nM）[1]。
Rebastinib 还抑制 BCR-ABL1 的几种常见 TKI 耐药突变体的增殖，包括 G250E、Q252H、Y235F、E255K、V299L、F317L 和 M351T，IC₅₀ 范围为 6 -150 纳米。 Rebastinib 有效抑制 BCR-ABL1native (IC₅₀ 29 nM) 和 BCR-ABL1T315I (IC₅₀ > 18 nM)，以及两种细胞系中 STAT5 的磷酸化（IC₅₀ 分别为 28 nM 和 13 nM）[1]。
体内：单次剂量的 Rebastinib（DCC-2036；口服；100 mg/kg）提供超过 12 μM 的循环血浆水平长达 24小时，并有效抑制 BCR-ABL1 信号长达 8 小时，Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞分离自 BM 和荷瘤小鼠脾脏[1]。
对携带 Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞的小鼠进行每日一次 100 mg/kg 的 Rebastinib 口服强饲法显着延长其存活期，而 STI571 以 100 mg/kg 给药两次每日无效[1]。
在这种侵袭性同种异体移植模型中，Rebastinib 在治疗 BCR-ABLT315I 白血病方面与 STI571 在 BCR-ABL1native 中以 100 mg/kg 每天两次一样有效白血病，并减少治疗小鼠脾脏中的白血病细胞负荷[1]。}

体外：瑞巴替尼可强效抑制 u-ABL1native（IC50 0.82 nM），后者被认为主要存在于无活性的 II 型构象中。此外，瑞巴替尼还强烈抑制 p-ABL1native（IC50 2 nM），后者更容易采用活性的 I 型构象[1]。瑞巴替尼可强效抑制 u-ABL1T315I（IC50 5 nM）和 p-ABL1T315I（IC50 4 nM），由于 T315I 突变使活性疏水脊柱稳定，这两种物质均主要存在于 I 型构象中[1]。除 ABL1 外，Rebastinib 还抑制 SRC 家族激酶 LYN、SRC、FGR 和 HCK，以及 PDGFRα 和 PDGFRβ，IC50 分别为 29±1、34±6、38±1、40±1、70±10 和 113±10 nM。值得注意的是，Rebastinib 不抑制 c-KIT（IC50 481 nM）[1]。Rebastinib 有效抑制表达天然 BCR-ABL1native 的 Ba/F3 细胞的增殖（IC50 5.4 nM）。Rebastinib 还抑制 Ph+ 细胞系 K562 的增殖（IC50 5.5 nM）[1]。瑞巴替尼还可抑制几种常见的TKI耐药BCR-ABL1突变体的增殖，包括G250E、Q252H、Y235F、E255K、V299L、F317L和M351T，IC50范围为6-150 nM。瑞巴替尼可有效抑制BCR-ABL1native（IC50 29 nM）和BCR-ABL1T315I（IC50 18 nM）的自身磷酸化，以及两种细胞系中STAT5的磷酸化（IC50分别为28 nM和13 nM）[1]。MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：单剂量 Rebastinib (DCC-2036；口服；100 mg/kg) 可使循环血浆水平超过 12 μM，持续长达 24 小时，并可有效抑制从荷瘤小鼠的骨髓和脾脏中分离出的 Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞中的 BCR-ABL1 信号传导长达 8 小时[1]。每天一次口服管饲法用 Rebastinib (100 mg/kg) 治疗携带 Ba/F3-BCR-ABL1T315I 白血病细胞的小鼠可显著延长其生存期，而每天两次口服 STI571 (100 mg/kg) 则无效[1]。在这种侵袭性同种异体移植模型中，Rebastinib 对 BCR-ABLT315I 白血病的治疗效果与 STI571（100 mg/kg，每日两次）对 BCR-ABL1 天然白血病的治疗效果相同，并可降低接受治疗的小鼠脾脏中的白血病细胞负担[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] Ba/F3 细胞 (1×106) 通过转导 BCR-ABL1native 或 BCR-ABL1T315I 逆转录病毒转化为白细胞介素 3 独立细胞，然后静脉注射到同基因 Balb/c 受体小鼠体内。从注射后第 3 天开始，小鼠接受 STI571（100 mg/kg 溶于水中，每日两次，通过口服管饲法）或 Rebastinib (DCC-2036)（100 mg/kg 溶于 0.5% CMC/1% Tween-80，每日一次，通过口服管饲法）或载体（0.5% CMC/1% Tween-80）单独治疗。为了诱导 CML 样白血病，在静脉注射 150 mg/kg 5-FU 4 天后从雄性 Balb/c 供体小鼠中采集骨髓 (BM)，用 BCR-ABL1T315I 逆转录病毒转导，并将 5×105 个细胞静脉注射到亚致死辐射 (400 cGy) 的 Balb/c 受体中。从移植后第 5 天开始，每天通过口服管饲法治疗患者一次，仅使用载体，或使用 100 mg/kg 的 Rebastinib (DCC-2036)。为了诱导 B 细胞急性淋巴细胞白血病，未经 5-FU 预处理的供体的 BM 用 BCR-ABL1T315I 逆转录病毒转导一次，并将 1×106 个细胞注射到亚致死辐射的 Balb/c 受体中。从移植后第 8 天开始，每天两次通过口服管饲法治疗患者，包括单独使用载体、60 mg/kg 的 Rebastinib (DCC-2036)、100 mg/kg 的 STI571（溶于水中）或 10 mg/kg 的 BMS-354825（溶于 80 mM 柠檬酸 pH 3.1）。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将 Ba/F3 细胞（3×103 细胞/孔）或原代 Ph+ 白血病细胞（5×104 细胞/孔）接种于含有测试化合物（例如 Rebastinib (DCC-2036)）的 96 孔板中，重复三次。72 小时后，通过雷沙素或 MTT 测定法对活细胞进行定量。结果代表至少三次独立实验的平均值[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：0.75±0.11 nM (ABL1WT), 2±0.3 nM (FLT3), 4±0.3 nM (KDR), 6±0.3 nM (TIE2), 34±6 nM (SRC)[1]

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参考文献：

[1]. Chan WW, et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011, 19(4), 556-568.