曲美替尼

曲美替尼性质熔点300-301°C密度1.74形态Whitesolid.酸度系数(pKa)14.76±0.70(Predicted)曲美替尼用途与合成方法生物活性Trametinib(GSK1120212)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，IC50为0.92nM/1.8nM，对c-Raf，B-Raf，ERK1/2没有抑制活性。体外研究GSK1120212抑制MBP的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK而言，IC50在0.92nM-3.4nM。GSK1120212对c-Raf,B-Raf,ERK1和ERK2的激酶活性没有抑制作用。另外，GSK1120212对于其它98种激酶没有很强的抑制作用。GSK1120212对于人结肠癌细胞系有很强的抑制作用，其中HT-29和COLO205细胞组成型表达有活性的B-Raf突变，这两种细胞对GSK1120212最为敏感，IC50分别是0.48nM和0.52nM。含有k-Raf突变的细胞系对GSK1120212的敏感性介于如下范围，IC50是2.2-174nM.相反地，COLO320DM细胞中B-Raf和K-Ras均为野生型，因而即便在10μM都对GSK1120212有抗性。用GSK1120212处理24小时可以诱导所有敏感细胞的细胞周期停滞在G1期。与此一致，GSK1120212处理使得大部分人结肠癌细胞系中p15INK4b和/或p27KIP1的表达量上升。GSK1120212能诱导HT-29和COLO205细胞的凋亡，COLO205细胞更为敏感。GSK1120212抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α和白介素-6。体内研究按0.3mg/kg或1mg/kg的剂量口服GSK1120212（一天一次共14天）能有效抑制HT-29肿瘤，1mg/kg的剂量可完全抑制肿瘤生长。在癌症组织中，一次口服1mg/kgGSK1120212能完全抑制ERK1/2的磷酸化，14天后能提高p15INK4b和p27KIP1的表达量。在COLO205肿瘤模型中，0.3mg/kg剂量的GSK1120212就足以抑制肿瘤生长，1mg/kg剂量的GSK1120212可以使2/3的老鼠的肿瘤消退至可检测水平之下。0.1mg/kg剂量的GSK1120212完全抑制佐剂性关节炎(AIA)和II型胶原诱导的关节炎(CIA)Lewis大鼠或DBA1/J小鼠。特征药效大于PD0325901或AZD6244生物活性Trametinib(GSK1120212,JTP-74057,Mekinist)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，无细胞试验中IC50为0.92nM/1.8nM，对c-Raf，B-Raf，ERK1/2没有抑制活性。Trametinib可激活自噬并诱导凋亡。